Клетчатка: метаболические бонусы. Часть 2
Пищевые волокна — это не просто неперевариваемая или частично перевариваемая субстанция, которая физически и химически препятствует расщеплению и всасыванию жиров и белков.
⠀
Вероятно, в основе других многочисленных эффектов пищевых волокон на наш организм лежит действие их метаболитов. Наши собственные кишечные ферменты не способны расщеплять клетчатку, зато это умеют делать ферменты кишечных бактерий. Бактерии метаболизируют полимеры волокон не просто до моносахаридов (моносахариды им и самим нужны), а до очень коротких жирных кислот (SCFA — short chain fatty acids) — ацетата, пропионата и бутирата.
⠀
SCFA попадают в кровоток и действуют уже за пределами кишечника. Например, SCFA являются активаторами рецепторов GPR41 и GPR43. На мышах был показан удивительный эффект пропионата — через GPR41 он почти вдвое (!) увеличил концентрацию лептина в крови. Но стоит учесть, что в людях ожидать такого повышения лептина не придётся — в отличие от грызунов мы едим гораздо меньше клетчатки.
⠀
Через другой из вышеупомянутых рецепторов (GRP43) SCFA способны стимулировать запасание жиров из пищи в подкожном жировом депо, а не внутри органов или в висцеральном жире. Это очень важно с точки зрения здоровья середечно-сосудистой системы и сохранения чувствительности к инсулину (подробно в этом посте). Вышеописанный эффект, опять же, показан на мышах, а в наблюдательных исследованиях на людях высокое потребление клетчатки положительно коррелирует с уровнем гормона жировой ткани адипонектина. Адипонектин также предотвращает запасание жира в непредназначенных для этого местах.
⠀
SCFA способны активировать фермент под названием AMPK в печени. АМРК — это, грубо говоря, переключатель с анаболизма на катаболизм. В печени этот замечательный фермент выключает липогенез de novo — синтез жиров из глюкозы и фруктозы. Хотя в масштабах всего тела липогенез de novo и не вносит никакого вклада в рост жировой массы, в масштабах печени этот процесс может навредить органу.
⠀
На мышах показано, что SCFA увеличивают активность гормон-чувствительной липазы и других липаз в жире, что облегчает мобилизацию жирных кислот в кровоток.
SCFA, будучи кислотами, локально снижают рН в толстом кишечнике. Это может приводить к осаждению солей желчных кислот — они становятся нерастворимы и не могут реабсорбироваться. Соответственно, желчные кислоты придётся усиленно синтезировать из холестерина, поэтому общий холестерин может слегка упасть.
⠀
Известно, что что SCFA обладают противовоспалительными свойствами. Однако исследования на людях с лишним весом показывают противоречивые результаты. В некоторых из них повышенное потребление клетчатки слегка увеличивает маркеры воспаления (такие как IL-6, TNFa, С-реактивный белок), в других не меняет, в третьих — снижает. Возможно, это связано с тем, что воспалительные процессы при ожирении уже настольно разрегулированы, что эффект пищевых волокон проявляется слишком слабо.
Зато на детях и подростках показано, что потребление фруктоолигосахаридов и галактоолигосахаридов (которые являются пребиотиками) снижает частоту инфекционных заболеваний. Связывают это не с эффектами волокон самих по себе, а с тем, что они стимулируют рост бифидобактерий и лактобацилл в кишечнике. Последние уже модулируют иммунный ответ в выгодную для хозяйского организма сторону — усиливают фагоцитарную активность моноцитов и гранулоцитов, увеличивают секрецию интерферона-гамма Т-хелперами 1 типа, снижают уровень вялотекущего хронического воспаления и так далее.
Ruiz L, Delgado S, Ruas-Madiedo P, Sánchez B, Margolles A. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017;8:2345. Published 2017 Dec 4.
Weickert MO, Pfeiffer AFH. Impact of Dietary Fiber Consumption on Insulin Resistance and the Prevention of Type 2 Diabetes. J Nutr. 2018;148(1):7-12.
Kaczmarczyk MM, Miller MJ, Freund GG. The health benefits of dietary fiber: beyond the usual suspects of type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease and colon cancer. Metabolism. 2012;61(8):1058-1066.
Пищевые волокна — это не просто неперевариваемая или частично перевариваемая субстанция, которая физически и химически препятствует расщеплению и всасыванию жиров и белков.
⠀
Вероятно, в основе других многочисленных эффектов пищевых волокон на наш организм лежит действие их метаболитов. Наши собственные кишечные ферменты не способны расщеплять клетчатку, зато это умеют делать ферменты кишечных бактерий. Бактерии метаболизируют полимеры волокон не просто до моносахаридов (моносахариды им и самим нужны), а до очень коротких жирных кислот (SCFA — short chain fatty acids) — ацетата, пропионата и бутирата.
⠀
SCFA попадают в кровоток и действуют уже за пределами кишечника. Например, SCFA являются активаторами рецепторов GPR41 и GPR43. На мышах был показан удивительный эффект пропионата — через GPR41 он почти вдвое (!) увеличил концентрацию лептина в крови. Но стоит учесть, что в людях ожидать такого повышения лептина не придётся — в отличие от грызунов мы едим гораздо меньше клетчатки.
⠀
Через другой из вышеупомянутых рецепторов (GRP43) SCFA способны стимулировать запасание жиров из пищи в подкожном жировом депо, а не внутри органов или в висцеральном жире. Это очень важно с точки зрения здоровья середечно-сосудистой системы и сохранения чувствительности к инсулину (подробно в этом посте). Вышеописанный эффект, опять же, показан на мышах, а в наблюдательных исследованиях на людях высокое потребление клетчатки положительно коррелирует с уровнем гормона жировой ткани адипонектина. Адипонектин также предотвращает запасание жира в непредназначенных для этого местах.
⠀
SCFA способны активировать фермент под названием AMPK в печени. АМРК — это, грубо говоря, переключатель с анаболизма на катаболизм. В печени этот замечательный фермент выключает липогенез de novo — синтез жиров из глюкозы и фруктозы. Хотя в масштабах всего тела липогенез de novo и не вносит никакого вклада в рост жировой массы, в масштабах печени этот процесс может навредить органу.
⠀
На мышах показано, что SCFA увеличивают активность гормон-чувствительной липазы и других липаз в жире, что облегчает мобилизацию жирных кислот в кровоток.
SCFA, будучи кислотами, локально снижают рН в толстом кишечнике. Это может приводить к осаждению солей желчных кислот — они становятся нерастворимы и не могут реабсорбироваться. Соответственно, желчные кислоты придётся усиленно синтезировать из холестерина, поэтому общий холестерин может слегка упасть.
⠀
Известно, что что SCFA обладают противовоспалительными свойствами. Однако исследования на людях с лишним весом показывают противоречивые результаты. В некоторых из них повышенное потребление клетчатки слегка увеличивает маркеры воспаления (такие как IL-6, TNFa, С-реактивный белок), в других не меняет, в третьих — снижает. Возможно, это связано с тем, что воспалительные процессы при ожирении уже настольно разрегулированы, что эффект пищевых волокон проявляется слишком слабо.
Зато на детях и подростках показано, что потребление фруктоолигосахаридов и галактоолигосахаридов (которые являются пребиотиками) снижает частоту инфекционных заболеваний. Связывают это не с эффектами волокон самих по себе, а с тем, что они стимулируют рост бифидобактерий и лактобацилл в кишечнике. Последние уже модулируют иммунный ответ в выгодную для хозяйского организма сторону — усиливают фагоцитарную активность моноцитов и гранулоцитов, увеличивают секрецию интерферона-гамма Т-хелперами 1 типа, снижают уровень вялотекущего хронического воспаления и так далее.
Ruiz L, Delgado S, Ruas-Madiedo P, Sánchez B, Margolles A. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017;8:2345. Published 2017 Dec 4.
Weickert MO, Pfeiffer AFH. Impact of Dietary Fiber Consumption on Insulin Resistance and the Prevention of Type 2 Diabetes. J Nutr. 2018;148(1):7-12.
Kaczmarczyk MM, Miller MJ, Freund GG. The health benefits of dietary fiber: beyond the usual suspects of type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease and colon cancer. Metabolism. 2012;61(8):1058-1066.
Weickert MO, Pfeiffer AF. Metabolic effects of dietary fiber consumption and prevention of diabetes. J Nutr. 2008;138(3):439-442.
Секреция инсулина, часть 1
То, что инсулин выделяется в ответ на глюкозу, знают все. То, что он выделяется в ответ на аминокислоты — знают уже меньше, в ответ на ацетилхолин, некоторые нейропептиды и кишечные гормоны — знают ещё меньше. А вы задавались вопросом, как именно вышеперечисленные стимулы побуждают бета-клетки поджелудочной железы секретировать наш самый любимый гормон в кровь? Сейчас расскажу.
Берём углеводы, помещаем в ротовую полость, жуём, глотаем. Глюкоза крови растёт. Что будем с ней делать? Метаболизировать. Большинству тканей нашего организма, кстати, не нужен инсулин, чтобы абсорбировать глюкозу. Клетки этих тканей содержат в своих мембранах инсулин-независимые переносчики глюкозы: GLUT1, GLUT2 и GLUT3. А вот жиру и мышцам инсулин необходим. Экспрессируемые в них переносчики глюкозы (GLUT4) не сидят в мембране постоянно, а вылезают только в ответ на определённые стимулы, инсулин в числе этих стимулов.
Как вы могли догадаться, бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы поглощают глюкозу без участия инсулина. Иначе получилась бы неразрешимая проблема: “чтобы выделить инсулин, нужна глюкоза. А чтобы получить глюкозу, нужен инсулин”. Помните мемы с филосораптором? Вот это логика в таком стиле.
Итак, важнейший стимул для начала секреции инсулина бета-клетками — это глюкоза, которая попадает в них главным образом через переносчики GLUT1 (в устаревшей литературе вы увидите GLUT2, однако данные о GLUT2 были экстраполированы на человека с грызунов, впоследствии они не подтвердились). Нужно оговорить, что бета-клетки всегда содержат везикулы (мембранные шарики, если хотите) с готовым, заблаговременно насинтезированным инсулином. Эти везикулы находятся в непосредственной близости от мембраны, так что всё, что нужно сделать для выделения инсулина в кровоток — слить мембраны везикул с мембраной клетки, вышвырнув содержимое везикул во внешний мир. И вот это слияние мембран — прецизионно контролируемый процесс.
Как же он контролируется? Вспоминаем о глюкозе, хлынувшей в бета-клетку после вкусного обеда. Глюкоза начинает метаболизироваться путём гликолиза и попадает в заботливые руки глюкокиназы — первого фермент этого пути. Если вы знаете биохимию, то, возможно, сейчас вас тревожит такая мысль: “но ведь первый фермент гликолиза — это гексокиназа”. Вообще гексокиназы — это семейство ферментов, к которому относится особая изоформа — глюкокиназа. Вместо привычных гексокиназ этот фермент работает в тканях, которые непосредственно вовлечены в контроль уровня сахара, например, в гепатоцитах печени и бета-клетках поджелудочной. Почему так — читайте в посте о гликолизе.
Продукт цитоплазматической части гликолиза — пируват — направляется в митохондрию и вступает в цикл Кребса. Генерируемые в ходе цикла Кребса восстановительные эквиваленты используются в дыхательной цепи, торжественный финал которой — синтез АТФ из АДФ.
Таким образом, после еды растёт глюкоза крови, моносахарид попадает в бета-клетки, бета-клетки его метаболизируют, вследствие чего в них повышается концентрация АТФ и снижается концентрация АДФ. Как это связано с инсулином? В мембранах бета-клеток есть тип ионных каналов — АТФ-чувствительные калиевые каналы. В обычном состоянии они перебрасывают ионы калия из клетки наружу, таким образом поддерживая отрицательный заряд внутренней стороны мембраны определённой величины.
Вообще, внешняя сторона мембраны всегда заряжена положительно, внутренняя — отрицательно, и между ними есть определённая разность потенциалов, выражаемая в милливольтах. Так вот в состоянии покоя разность потенциалов с внутренней стороны мембраны примерно равна -70mV. Повышение концентрации АТФ приводит к тому, что калиевые каналы закрываются, положительно заряженные ионы калия накапливаются, отрицательный заряд становится менее отрицательным, и разность потенциалов снижается (с -70mV до -50mV). Такое явление называется деполяризацией мембраны. Когда же отрицательный заряд, наоборот, растёт (разность потенциалов увеличивается с -70mV до -80mV, например) — это гиперполяризация.
То, что инсулин выделяется в ответ на глюкозу, знают все. То, что он выделяется в ответ на аминокислоты — знают уже меньше, в ответ на ацетилхолин, некоторые нейропептиды и кишечные гормоны — знают ещё меньше. А вы задавались вопросом, как именно вышеперечисленные стимулы побуждают бета-клетки поджелудочной железы секретировать наш самый любимый гормон в кровь? Сейчас расскажу.
Берём углеводы, помещаем в ротовую полость, жуём, глотаем. Глюкоза крови растёт. Что будем с ней делать? Метаболизировать. Большинству тканей нашего организма, кстати, не нужен инсулин, чтобы абсорбировать глюкозу. Клетки этих тканей содержат в своих мембранах инсулин-независимые переносчики глюкозы: GLUT1, GLUT2 и GLUT3. А вот жиру и мышцам инсулин необходим. Экспрессируемые в них переносчики глюкозы (GLUT4) не сидят в мембране постоянно, а вылезают только в ответ на определённые стимулы, инсулин в числе этих стимулов.
Как вы могли догадаться, бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы поглощают глюкозу без участия инсулина. Иначе получилась бы неразрешимая проблема: “чтобы выделить инсулин, нужна глюкоза. А чтобы получить глюкозу, нужен инсулин”. Помните мемы с филосораптором? Вот это логика в таком стиле.
Итак, важнейший стимул для начала секреции инсулина бета-клетками — это глюкоза, которая попадает в них главным образом через переносчики GLUT1 (в устаревшей литературе вы увидите GLUT2, однако данные о GLUT2 были экстраполированы на человека с грызунов, впоследствии они не подтвердились). Нужно оговорить, что бета-клетки всегда содержат везикулы (мембранные шарики, если хотите) с готовым, заблаговременно насинтезированным инсулином. Эти везикулы находятся в непосредственной близости от мембраны, так что всё, что нужно сделать для выделения инсулина в кровоток — слить мембраны везикул с мембраной клетки, вышвырнув содержимое везикул во внешний мир. И вот это слияние мембран — прецизионно контролируемый процесс.
Как же он контролируется? Вспоминаем о глюкозе, хлынувшей в бета-клетку после вкусного обеда. Глюкоза начинает метаболизироваться путём гликолиза и попадает в заботливые руки глюкокиназы — первого фермент этого пути. Если вы знаете биохимию, то, возможно, сейчас вас тревожит такая мысль: “но ведь первый фермент гликолиза — это гексокиназа”. Вообще гексокиназы — это семейство ферментов, к которому относится особая изоформа — глюкокиназа. Вместо привычных гексокиназ этот фермент работает в тканях, которые непосредственно вовлечены в контроль уровня сахара, например, в гепатоцитах печени и бета-клетках поджелудочной. Почему так — читайте в посте о гликолизе.
Продукт цитоплазматической части гликолиза — пируват — направляется в митохондрию и вступает в цикл Кребса. Генерируемые в ходе цикла Кребса восстановительные эквиваленты используются в дыхательной цепи, торжественный финал которой — синтез АТФ из АДФ.
Таким образом, после еды растёт глюкоза крови, моносахарид попадает в бета-клетки, бета-клетки его метаболизируют, вследствие чего в них повышается концентрация АТФ и снижается концентрация АДФ. Как это связано с инсулином? В мембранах бета-клеток есть тип ионных каналов — АТФ-чувствительные калиевые каналы. В обычном состоянии они перебрасывают ионы калия из клетки наружу, таким образом поддерживая отрицательный заряд внутренней стороны мембраны определённой величины.
Вообще, внешняя сторона мембраны всегда заряжена положительно, внутренняя — отрицательно, и между ними есть определённая разность потенциалов, выражаемая в милливольтах. Так вот в состоянии покоя разность потенциалов с внутренней стороны мембраны примерно равна -70mV. Повышение концентрации АТФ приводит к тому, что калиевые каналы закрываются, положительно заряженные ионы калия накапливаются, отрицательный заряд становится менее отрицательным, и разность потенциалов снижается (с -70mV до -50mV). Такое явление называется деполяризацией мембраны. Когда же отрицательный заряд, наоборот, растёт (разность потенциалов увеличивается с -70mV до -80mV, например) — это гиперполяризация.
Можно сказать, что на этом этапе сигнал из химического (АТФ) превращается в электрический (заряд мембраны). На деполяризацию мембраны реагируют другие типы ионных каналов — потенциал-зависимые кальциевые и натриевые каналы. Они открываются, и вот в бета-клетку извне хлынул поток положительно заряженных ионов кальция и натрия, oтрицательный заряд мембраны снова резко упал по модулю (от -50mV до -20mV). В этих значениях открываются другие потенциал-зависимые кальциевые каналы, концентрация кальция ещё больше растёт, отрицательный заряд мембраны ещё больше снижается (разность потенциалов падает практически до 0, а может даже улететь в положительный вольтаж).
Всё вместе это называется “потенциалом действия” — когда мембрана деполяризуется до определённого порога (в нашем случае до -50mV), и это запускает резкую, ещё более выраженную деполяризацию. Это явление, кстати, лежит в основе электрической возбудимости нейронов и мышц. Но, как мы видим, эндокринные клетки (причём, не только бета-клетки) тоже способны к возбуждению. Возбуждение бета-клеток согласовано в пространстве и времени. Бета-клетки секретируют инсулин одновременно, а не каждая с опозданием. Дело в том, что в каждом островке Лангерганса есть несколько клеток-пейсмейкеров, которые распространяют возбуждение мембран на соседние клетки в островке, а островки коммуницируют друг с другом с помощью сложной иннервации. В исследованиях на животных было показано, что если бета-клетки-пейсмейкеры удалить, оставляя обычные бета-клетки, секреция инсулина в ответ на глюкозу существенно ухудшается.
Вернёмся к кальцию, концентрация которого в цитоплазме резко повысилась. Мембраны везикул с инсулином содержат сенсоры кальция — белки из семейств синаптотагминов. При повышении концентрации кальция мембраны везикул начинают сливаться с мембраной клетки благодаря сложным многокомпонентным белковым комплексам под названием SNARE. SNARE, будто молния, пристёгивают, наконец, две мембраны друг к другу, и инсулин с песнями и плясками (олдфаги, читаете посты?) плывёт блокировать ваше любимое жиросжигание (не принимайте близко к сердцу, это провокация).
Надо сказать, что пул везикул с готовым инсулином в бета-клетке содержит два подпула: везикулы, готовые слиться с мембраной по команде “марш!”, и визикулы, удалённые от мембраны в недра клетки. Причём последний подпул включает 70-90% всех везикул. Так вот секреция инсулина из примембранных везикул имеет место в первые +-30 минут после приёма пищи, это так называемая первая фаза секреции, которая выглядит как пик.
Дальше начинается вторая фаза, которая даёт уровень инсулина в крови ниже, но длится дольше. Во вторую фазу инсулин выделяется из вот тех везикул, которые прячутся в глубине клетки. Они не просто прячутся, они запутаны в нитях актина (не думайте, что актин есть только в мышцах, он есть во всех клетках, как часть цитоскелета. В мышцах он имеет совершенно другую 3D укладку). Чтобы приблизиться к мембране, везикулам нужно пробраться через эти актиновые джунгли. Распутывание актина белками из семейства Rho (и не только) также начинается в ответ на поступление глюкозы, однако этот процесс изучен хуже и звенья событий от глюкозы до активации Rho пока не описаны.
О том, как работают другие инсулинотропные стимулы, поговорим в следующей части.
Salem V, Silva LD, Suba K, Georgiadou E et al. Leader β-cells coordinate Ca2+ dynamics across pancreatic islets in vivo. Nat Metab. 2019 Jun;1(6):615-629
Tokarz VL, MacDonald PE, Klip A. The cell biology of systemic insulin function. J Cell Biol. 2018 Jul 2;217(7):2273-2289
Tang SC, Baeyens L, Shen CN, Peng SJ et al. Human pancreatic neuro-insular network in health and fatty infiltration. Diabetologia. 2018 Jan;61(1):168-181
Xiong QY, Yu C, Zhang Y, Ling L, Wang L, Gao JL. Key proteins involved in insulin vesicle exocytosis and secretion. Biomed Rep. 2017 Feb;6(2):134-139
Kalwat MA, Thurmond DC. Signaling mechanisms of glucose-induced F-actin remodeling in pancreatic islet β cells. Exp Mol Med. 2013 Aug 23;45(8):e37и
Всё вместе это называется “потенциалом действия” — когда мембрана деполяризуется до определённого порога (в нашем случае до -50mV), и это запускает резкую, ещё более выраженную деполяризацию. Это явление, кстати, лежит в основе электрической возбудимости нейронов и мышц. Но, как мы видим, эндокринные клетки (причём, не только бета-клетки) тоже способны к возбуждению. Возбуждение бета-клеток согласовано в пространстве и времени. Бета-клетки секретируют инсулин одновременно, а не каждая с опозданием. Дело в том, что в каждом островке Лангерганса есть несколько клеток-пейсмейкеров, которые распространяют возбуждение мембран на соседние клетки в островке, а островки коммуницируют друг с другом с помощью сложной иннервации. В исследованиях на животных было показано, что если бета-клетки-пейсмейкеры удалить, оставляя обычные бета-клетки, секреция инсулина в ответ на глюкозу существенно ухудшается.
Вернёмся к кальцию, концентрация которого в цитоплазме резко повысилась. Мембраны везикул с инсулином содержат сенсоры кальция — белки из семейств синаптотагминов. При повышении концентрации кальция мембраны везикул начинают сливаться с мембраной клетки благодаря сложным многокомпонентным белковым комплексам под названием SNARE. SNARE, будто молния, пристёгивают, наконец, две мембраны друг к другу, и инсулин с песнями и плясками (олдфаги, читаете посты?) плывёт блокировать ваше любимое жиросжигание (не принимайте близко к сердцу, это провокация).
Надо сказать, что пул везикул с готовым инсулином в бета-клетке содержит два подпула: везикулы, готовые слиться с мембраной по команде “марш!”, и визикулы, удалённые от мембраны в недра клетки. Причём последний подпул включает 70-90% всех везикул. Так вот секреция инсулина из примембранных везикул имеет место в первые +-30 минут после приёма пищи, это так называемая первая фаза секреции, которая выглядит как пик.
Дальше начинается вторая фаза, которая даёт уровень инсулина в крови ниже, но длится дольше. Во вторую фазу инсулин выделяется из вот тех везикул, которые прячутся в глубине клетки. Они не просто прячутся, они запутаны в нитях актина (не думайте, что актин есть только в мышцах, он есть во всех клетках, как часть цитоскелета. В мышцах он имеет совершенно другую 3D укладку). Чтобы приблизиться к мембране, везикулам нужно пробраться через эти актиновые джунгли. Распутывание актина белками из семейства Rho (и не только) также начинается в ответ на поступление глюкозы, однако этот процесс изучен хуже и звенья событий от глюкозы до активации Rho пока не описаны.
О том, как работают другие инсулинотропные стимулы, поговорим в следующей части.
Salem V, Silva LD, Suba K, Georgiadou E et al. Leader β-cells coordinate Ca2+ dynamics across pancreatic islets in vivo. Nat Metab. 2019 Jun;1(6):615-629
Tokarz VL, MacDonald PE, Klip A. The cell biology of systemic insulin function. J Cell Biol. 2018 Jul 2;217(7):2273-2289
Tang SC, Baeyens L, Shen CN, Peng SJ et al. Human pancreatic neuro-insular network in health and fatty infiltration. Diabetologia. 2018 Jan;61(1):168-181
Xiong QY, Yu C, Zhang Y, Ling L, Wang L, Gao JL. Key proteins involved in insulin vesicle exocytosis and secretion. Biomed Rep. 2017 Feb;6(2):134-139
Kalwat MA, Thurmond DC. Signaling mechanisms of glucose-induced F-actin remodeling in pancreatic islet β cells. Exp Mol Med. 2013 Aug 23;45(8):e37и
Как секретируется инсулин? Аминокислоты, жиры, сахзам, мысли о торте
В прошлом посте мы разобрали механизм, запускающий секрецию инсулина в ответ на повышение глюкозы крови. И выглядел он вкратце так:
1. Глюкоза попадает в бета-клетки
2. Глюкоза метаболизируется, растёт концентрация АТФ
3. Увеличение соотношения АТФ/АДФ провоцирует закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов
4. Ионы калия накапливаются с внутренней стороны мембраны, вызывая её деполяризацию
5. Деполяризация запускает открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов, отправляя в клетку поток ионов кальция
6. Повышение концентрации кальция приводит к слиянию везикул с инсулином с мембраной клетки (экзоцитоз), и инсулин оказывается в кровотоке.
С теми, кто предыдущий пост читал, мы сейчас разберёмся с другими триггерами секреции инсулина. Я не стану разжёвывать, а буду просто в скобках напоминать номера звеньев глюкозо-зависимого каскада, на которые воздействуют другие стимулы.
Белок, вернее, аминокислоты. Самая-пресамая инсулинотропная из них — лейцин (подробно об инсулиновом индексе в этом посте). Во-первых, как сам лейцин, так и его метаболит α-кетоизокапроат провоцируют закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, значит, могут запускать деполяризацию (пункт 4). Во-вторых, и лейцин, и α-кетоизокапроат — активаторы фермента глутамат дегидрогеназы. Это фермент, который удаляет аминогруппу с глутамата, превращая его в альфа-кетоглутарат. А кто такой альфа-кетоглутарат? Правильно, интермедиат цикла Кребса. А чем больше мы будем "питать" цикл Кребса, чем больше АТФ в итоге получим (пункт 3). Глутамат дегидрогегаза — это вообще важный фермент, участвующий в секреции инсулина. Его работа чётко регулируется, как это очень часто бывает, продуктом реакции. Косвенный продукт деятельности глутамат дегидрогеназы — АТФ. Работа фермента тормозится, когда содержание АТФ растёт.
Есть люди, у которых АТФ-чувствительная часть глутамат дегидрогеназы мутирована. Фермент нормально активируется в ответ на аминокислоты, а потом его не заглушить, тормозов-то нет. Вот и получается: поели белка, инсулин подскочил и не опускается. Привет, гипогликемия и повышение аммиака в крови.
Другие аминокислоты также вносят вклад в секрецию инсулина. Некторые из них транспортируются в бета-клетки вместе с катионами натрия. Учитывая, что оборот белка в бета-клетках очень высокий, они поглощают аминокислоты в большом объёме. Вместе с аминокислотами накапливается много катионов, что провоцирует деполяризацию мембраны (пункт 4). Ко всему прочему, аминокислоты окисляются в цикле Кребса, повышая содержание АТФ (пункт 3).
Цефалическая фаза секреции инсулина. За неё обожают цепляться инсулинофобы, которые напрямую связывают рост жировой массы с инсулином, а не профицитом энергии. Они пропагандируют исключение сахарозаменителей, потому как один только сладкий вкус может спровоцировать всплеск инсулина в крови. Так ли это? Реакция ЦНС на вкус пищи — не миф. Бета-клетки поджелудочной действительно иннервируются отростками интрапанкреатических ганглиев, которые в свою очередь принимают сигналы от ветвей блуждающего нерва. Нервные окончания выделяют ацетилхолин, который активирует мускариновые рецепторы на поверхности бета-клеток. Мускариновые рецепторы сопряжены с Gq-белками. Вообще G-белки — это отдельная, очень важная история в биологии клетки, о них вам настоятельно рекомендуется почитать на досуге.
В неприлично общих чертах — это связанные с мембранными рецепторами белки, обладающие разными функциями и передающие сигнал от рецептора внутрь клетки. Так вот в нашем случае активируется Gq-белок, который запускает работу фермента фосфолипазы С. Фосфолипаза С расщепляет мембранные фосфолипиды на диацилглицерол и инозитол. Последний способствуют повышению внутриклеточной концентрации кальция за счёт его выхода из ЭПР (вспоминаем пункт 6). Диацилглицерол косвенно повышает чувствительность процесса экзоцитоза к кальцию (опять же, пункт 6) через протеинкиназу С.
В прошлом посте мы разобрали механизм, запускающий секрецию инсулина в ответ на повышение глюкозы крови. И выглядел он вкратце так:
1. Глюкоза попадает в бета-клетки
2. Глюкоза метаболизируется, растёт концентрация АТФ
3. Увеличение соотношения АТФ/АДФ провоцирует закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов
4. Ионы калия накапливаются с внутренней стороны мембраны, вызывая её деполяризацию
5. Деполяризация запускает открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов, отправляя в клетку поток ионов кальция
6. Повышение концентрации кальция приводит к слиянию везикул с инсулином с мембраной клетки (экзоцитоз), и инсулин оказывается в кровотоке.
С теми, кто предыдущий пост читал, мы сейчас разберёмся с другими триггерами секреции инсулина. Я не стану разжёвывать, а буду просто в скобках напоминать номера звеньев глюкозо-зависимого каскада, на которые воздействуют другие стимулы.
Белок, вернее, аминокислоты. Самая-пресамая инсулинотропная из них — лейцин (подробно об инсулиновом индексе в этом посте). Во-первых, как сам лейцин, так и его метаболит α-кетоизокапроат провоцируют закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, значит, могут запускать деполяризацию (пункт 4). Во-вторых, и лейцин, и α-кетоизокапроат — активаторы фермента глутамат дегидрогеназы. Это фермент, который удаляет аминогруппу с глутамата, превращая его в альфа-кетоглутарат. А кто такой альфа-кетоглутарат? Правильно, интермедиат цикла Кребса. А чем больше мы будем "питать" цикл Кребса, чем больше АТФ в итоге получим (пункт 3). Глутамат дегидрогегаза — это вообще важный фермент, участвующий в секреции инсулина. Его работа чётко регулируется, как это очень часто бывает, продуктом реакции. Косвенный продукт деятельности глутамат дегидрогеназы — АТФ. Работа фермента тормозится, когда содержание АТФ растёт.
Есть люди, у которых АТФ-чувствительная часть глутамат дегидрогеназы мутирована. Фермент нормально активируется в ответ на аминокислоты, а потом его не заглушить, тормозов-то нет. Вот и получается: поели белка, инсулин подскочил и не опускается. Привет, гипогликемия и повышение аммиака в крови.
Другие аминокислоты также вносят вклад в секрецию инсулина. Некторые из них транспортируются в бета-клетки вместе с катионами натрия. Учитывая, что оборот белка в бета-клетках очень высокий, они поглощают аминокислоты в большом объёме. Вместе с аминокислотами накапливается много катионов, что провоцирует деполяризацию мембраны (пункт 4). Ко всему прочему, аминокислоты окисляются в цикле Кребса, повышая содержание АТФ (пункт 3).
Цефалическая фаза секреции инсулина. За неё обожают цепляться инсулинофобы, которые напрямую связывают рост жировой массы с инсулином, а не профицитом энергии. Они пропагандируют исключение сахарозаменителей, потому как один только сладкий вкус может спровоцировать всплеск инсулина в крови. Так ли это? Реакция ЦНС на вкус пищи — не миф. Бета-клетки поджелудочной действительно иннервируются отростками интрапанкреатических ганглиев, которые в свою очередь принимают сигналы от ветвей блуждающего нерва. Нервные окончания выделяют ацетилхолин, который активирует мускариновые рецепторы на поверхности бета-клеток. Мускариновые рецепторы сопряжены с Gq-белками. Вообще G-белки — это отдельная, очень важная история в биологии клетки, о них вам настоятельно рекомендуется почитать на досуге.
В неприлично общих чертах — это связанные с мембранными рецепторами белки, обладающие разными функциями и передающие сигнал от рецептора внутрь клетки. Так вот в нашем случае активируется Gq-белок, который запускает работу фермента фосфолипазы С. Фосфолипаза С расщепляет мембранные фосфолипиды на диацилглицерол и инозитол. Последний способствуют повышению внутриклеточной концентрации кальция за счёт его выхода из ЭПР (вспоминаем пункт 6). Диацилглицерол косвенно повышает чувствительность процесса экзоцитоза к кальцию (опять же, пункт 6) через протеинкиназу С.
Наконец, ацетилхолин способен повышать проницаемость мембраны по отношению к натрию, который начинает заходить в клетку, способствуя деполяризации (пункт 4).
Такие дела, но знаете, в чём соль? Эффекты ацетилхолина БЕЗ высокой глюкозы крови практически не приводят к повышению инсулина. Роль цефалической фазы — ПОМОЧЬ поджелудочной выделить больше инсулина в ответ на ГЛЮКОЗУ. Никакого потенциала действия (чтобы понять — читайте предыдущий пост) в ответ на один ацетилхолин не возникнет. Чтобы вызвать достаточную деполяризацию и в клетку хлынул мощный ток кальция, нужны либо глюкоза, либо лейцин. Поэтому можете смело смеяться над теми, кто ожидает гиперинсулинемии после колы лайт.
Инкретиновый эффект. Любой врач знает, что повышение инсулина крови гораздо выше, если глюкозу поглощать классическим способом (перорально) по сравнению с внутривенным введением. Виной тому — кишечные пептидные гормоны GLP-1 и GIP, которые выделяются в ответ на приём пищи. Рецепторы к этим гормонам на поверхности бета-клеток сопряжены с Ga-белками, которые запускают образование циклического АМФ (цАМФ) из АТФ. цАМФ включает в работу протеинкиназу А, которая и деполяризацию мембраны усилит (пункт 4), и чувствительность рецепторов к инозитолу в ЭПР повысит, чтобы из ЭПР лучше выходил кальций (пункт 6). GLP-1 может также активировать Gq-белки, действующие на фосфолипазу С. А история с фосфолипазой С подробно описана в разделе про цефалическую фазу.
Что нужно понимать про инкретиновый эффект? Его вклад в секрецию инсулина весьма выше, чем вклад цефалической фазы, но всё же без высокой глюкозы или лейцина — не надейтесь на скачок инсулина. На то эффект и инкретиновый (от англ. "increase" — "увеличивать").
Жиры. Свободные жирные кислоты, точнее. Они являются основным источником энергии для бета-клеток (как и для большинства других клеток, в общем-то) между приёмами пищи. То есть, когда глюкоза кончилась, но что-то окислять нужно. Однако, когда глюкозы много, окисление жирных кислот ингибируется. Это происходит через угнетение фермента карнитин пальмитоил трансферазы, которая переносит остаток жирный кислоты на карнитин. Жирные кислоты больше не транспортируются в митохондрии и накапливаются в цитоплазме. И вот это их накопление — и есть стимул к усилению секреции инсулина. Жирные кислоты модулируют работу протеинкиназы С, что приводит к более эффективному экзоцитозу. Но опять же, без высокой глюкозы жиры сами по себе не могут спровоцировать высокий всплеск инсулина. Более того, когда в бета-клетках уже на постоянной основе много свободных жирных кислот, бета-клетки повышают базальную секрецию инсулина, но снижают свою чувствительность к глюкозе. Когда так бывает? Правильно, при ожирении. Негативные эффекты накопленных ВНЕ адипоцитов жиров называются "липотокстчностью". И это явление описано в этом посте
Выводы:
• Единственный нутриент, который способен спровоцировать высокий всплеск инсулина без помощи глюкозы — белок
• Вклад цефалической фазы секреции инсулина (вкус, запах, предвкушение еды) в общую секрецию инсулина на приём пищи — 1-3%
• Исходя из предыдущего пункта, секреция инсулина на бескалорийные сахарозаменители (без углеводов и белка) минимальна, при ожирении может вообще отсутствовать из-за нарушения механизма ответ бета-клеток на нервные стимулы
• В физиологических условиях (нормальная масса тела) жиры усиливают секрецию инсулина в ответ на углеводы. В патофизиологических (ожирение, в бета-клетках постоянно много жирных кислот) — снижают ответ бета-клеток на глюкозу, но усиливают базальную секрецию инсулина
• Выброс инсулина в ответ на глюкозу перорально всегда выше, чем внутривенно. Так происходит из секреции кишечных гормонов, которые усиливают выброс инсулина. Это называется “инкретиновый эффект”
Tengholm A, Gylfe E. cAMP signalling in insulin and glucagon secretion. Diabetes Obes Metab. 2017 Sep;19 Suppl 1:42-53.
Newsholme P, Krause M. Nutritional regulation of insulin secretion: implications for diabetes. Clin Biochem Rev. 2012 May;33(2):35-47.
Yang J, Chi Y, Burkhardt BR, Guan Y, Wolf BA.
Такие дела, но знаете, в чём соль? Эффекты ацетилхолина БЕЗ высокой глюкозы крови практически не приводят к повышению инсулина. Роль цефалической фазы — ПОМОЧЬ поджелудочной выделить больше инсулина в ответ на ГЛЮКОЗУ. Никакого потенциала действия (чтобы понять — читайте предыдущий пост) в ответ на один ацетилхолин не возникнет. Чтобы вызвать достаточную деполяризацию и в клетку хлынул мощный ток кальция, нужны либо глюкоза, либо лейцин. Поэтому можете смело смеяться над теми, кто ожидает гиперинсулинемии после колы лайт.
Инкретиновый эффект. Любой врач знает, что повышение инсулина крови гораздо выше, если глюкозу поглощать классическим способом (перорально) по сравнению с внутривенным введением. Виной тому — кишечные пептидные гормоны GLP-1 и GIP, которые выделяются в ответ на приём пищи. Рецепторы к этим гормонам на поверхности бета-клеток сопряжены с Ga-белками, которые запускают образование циклического АМФ (цАМФ) из АТФ. цАМФ включает в работу протеинкиназу А, которая и деполяризацию мембраны усилит (пункт 4), и чувствительность рецепторов к инозитолу в ЭПР повысит, чтобы из ЭПР лучше выходил кальций (пункт 6). GLP-1 может также активировать Gq-белки, действующие на фосфолипазу С. А история с фосфолипазой С подробно описана в разделе про цефалическую фазу.
Что нужно понимать про инкретиновый эффект? Его вклад в секрецию инсулина весьма выше, чем вклад цефалической фазы, но всё же без высокой глюкозы или лейцина — не надейтесь на скачок инсулина. На то эффект и инкретиновый (от англ. "increase" — "увеличивать").
Жиры. Свободные жирные кислоты, точнее. Они являются основным источником энергии для бета-клеток (как и для большинства других клеток, в общем-то) между приёмами пищи. То есть, когда глюкоза кончилась, но что-то окислять нужно. Однако, когда глюкозы много, окисление жирных кислот ингибируется. Это происходит через угнетение фермента карнитин пальмитоил трансферазы, которая переносит остаток жирный кислоты на карнитин. Жирные кислоты больше не транспортируются в митохондрии и накапливаются в цитоплазме. И вот это их накопление — и есть стимул к усилению секреции инсулина. Жирные кислоты модулируют работу протеинкиназы С, что приводит к более эффективному экзоцитозу. Но опять же, без высокой глюкозы жиры сами по себе не могут спровоцировать высокий всплеск инсулина. Более того, когда в бета-клетках уже на постоянной основе много свободных жирных кислот, бета-клетки повышают базальную секрецию инсулина, но снижают свою чувствительность к глюкозе. Когда так бывает? Правильно, при ожирении. Негативные эффекты накопленных ВНЕ адипоцитов жиров называются "липотокстчностью". И это явление описано в этом посте
Выводы:
• Единственный нутриент, который способен спровоцировать высокий всплеск инсулина без помощи глюкозы — белок
• Вклад цефалической фазы секреции инсулина (вкус, запах, предвкушение еды) в общую секрецию инсулина на приём пищи — 1-3%
• Исходя из предыдущего пункта, секреция инсулина на бескалорийные сахарозаменители (без углеводов и белка) минимальна, при ожирении может вообще отсутствовать из-за нарушения механизма ответ бета-клеток на нервные стимулы
• В физиологических условиях (нормальная масса тела) жиры усиливают секрецию инсулина в ответ на углеводы. В патофизиологических (ожирение, в бета-клетках постоянно много жирных кислот) — снижают ответ бета-клеток на глюкозу, но усиливают базальную секрецию инсулина
• Выброс инсулина в ответ на глюкозу перорально всегда выше, чем внутривенно. Так происходит из секреции кишечных гормонов, которые усиливают выброс инсулина. Это называется “инкретиновый эффект”
Tengholm A, Gylfe E. cAMP signalling in insulin and glucagon secretion. Diabetes Obes Metab. 2017 Sep;19 Suppl 1:42-53.
Newsholme P, Krause M. Nutritional regulation of insulin secretion: implications for diabetes. Clin Biochem Rev. 2012 May;33(2):35-47.
Yang J, Chi Y, Burkhardt BR, Guan Y, Wolf BA.
Leucine metabolism in regulation of insulin secretion from pancreatic beta cells. Nutr Rev. 2010 May;68(5):270-9.
Ahrén B, Holst JJ. The cephalic insulin response to meal ingestion in humans is dependent on both cholinergic and noncholinergic mechanisms and is important for postprandial glycemia. Diabetes. 2001 May;50(5):1030-8.
Gilon P, Henquin JC. Mechanisms and physiological significance of the cholinergic control of pancreatic beta-cell function. Endocr Rev. 2001 Oct;22(5):565-604.
Ahrén B, Holst JJ. The cephalic insulin response to meal ingestion in humans is dependent on both cholinergic and noncholinergic mechanisms and is important for postprandial glycemia. Diabetes. 2001 May;50(5):1030-8.
Gilon P, Henquin JC. Mechanisms and physiological significance of the cholinergic control of pancreatic beta-cell function. Endocr Rev. 2001 Oct;22(5):565-604.