Насыщенные и ненасыщенные жиры: митохондрии, расход энергии и состав тела. Часть 2
В прошлом посте мы разобрали, как насыщенные и ненасыщенные жиры влияют на работу митохондрий и суммарные энергозатраты организма из исследований на животных. Вкратце, при одинаковой калорийности и соотношении БЖУ, диета с преобладанием ненасыщенных жиров ведёт к большей потере/меньшему приросту жировой массы у грызунов.
Давайте посмотрим, работает ли это на людях. Два основных типа экспериментов, оценивающих влияние жирнокислотного состава рациона на тело человека — это единоразовый прием пищи и долгосрочная диета. Первый тип — для изучения немедленного метаболического ответа, второй тип — для изучения метаболической адаптации, которая не происходит вдруг, а развивается в течение какого-то срока. Также нужно отметить, что независимо от типа исследования, доля энергии, получаемой из жиров в экспериментальном рационе, не менее 35%, обычно 40%.
Что оценивают в этих экспериментах?
1. Уровень окисления жиров. Если сравнивать две диеты с одинаковыми соотношением бжу и калорийностью, меньший прирост/ускоренная потеря жировой массы будет в таких условиях, при которых окисление жиров происходит активнее.
2. Термический эффект пищи. Это те энергозатраты, которые необходимо произвести для переваривания и усвоения питательных веществ. Чем выше термический эффект пищи, тем больше тело тратит энергии за день суммарно.
3. Расход энергии телом в покое. Энергозатраты, которое тело производит для поддержания себя живым, находясь в покое. Например, в положении лежа или во время сна. Опять же, энергозатраты покоя тоже вносят вклад в суммарный расход энергии за день.
4. Конечно, общий расход энергии за день. Ведь повышенный термический эффект пищи и повышенный расход энергии в покое тело может скомпенсировать снижением расхода энергии от двигательной активности.
5. Самое интересное — это состав тела. То, как диеты с разным жирнокислотным составом влияют на процент жира и мышц и влияют ли вообще. Увы, в таких исследованиях состав тела оценивается крайне редко.
Начнём с экспериментов с однократными приёмами пищи. Естественно, они должны быть одинаковы по КБЖУ. Но в одних жиры будут составлены преимущественно SFA, в других — MUFA, а в третьих — PUFA (аббревиатуры пояснены в двух предыдущих постах). Так вот, оказывается, что в качестве топлива для окисления используются в первую очередь MUFA и PUFA, а SFA окисляются хуже. Это касается жиров, только что поступивших с пищей. А вот изменений в суммарном окислении жиров (то есть, помимо съеденных, окислении таковых из подкожного, висцерального жира и тд) во многих исследованиях замечено не было.
Разумеется, на общее окисление жиров будет влиять жирнокислотный состав подкожной жировой клетчатки и жиров, запасённых в менее предназначенных для этого местах. Состав подкожного жира определяется жирами в рационе. А люди редко в течение долгого времени намеренно питаются каким-то одним типом жиров. Рацион смешанный, и по жирнокислотному составу более менее одинаковый у людей, не шибко увлекающихся фитнесом и не сильно следящих за питанием. В исследования, о которых идёт речь, набирают как раз таких участников. И, судя по всему, примерно одинаковый состав их запасённого жира объясняет отсутствие различий в суммарном окислении жирных кислот.
В теории, если вы разжирели главным образом на ненасыщенных жирах, вам удастся похудеть быстрее, чем если бы вы жирели на насыщенных. Можно попробовать.
В большом ряду исследований термический эффект выше у таких приёмов пищи, где преобладают ненасыщенные жирные кислоты по сравнению с насыщенными. Однако у людей с лишним весом и ожирением это выражено больше, чем у стройных.
Что касается экспериментов с долгосрочными диетами, к сожалению и удивлению, единственный, в котором ненасыщенные жиры сравнивали с насыщенными и при этом измеряли состав тела, проводился на участниках с ИМТ 25,5-31,3. Исследование длилось 8 недель. Мужчины в течение 4х недель придерживались диеты с преобладанием SFA или MUFA в случайной последовательности.
В прошлом посте мы разобрали, как насыщенные и ненасыщенные жиры влияют на работу митохондрий и суммарные энергозатраты организма из исследований на животных. Вкратце, при одинаковой калорийности и соотношении БЖУ, диета с преобладанием ненасыщенных жиров ведёт к большей потере/меньшему приросту жировой массы у грызунов.
Давайте посмотрим, работает ли это на людях. Два основных типа экспериментов, оценивающих влияние жирнокислотного состава рациона на тело человека — это единоразовый прием пищи и долгосрочная диета. Первый тип — для изучения немедленного метаболического ответа, второй тип — для изучения метаболической адаптации, которая не происходит вдруг, а развивается в течение какого-то срока. Также нужно отметить, что независимо от типа исследования, доля энергии, получаемой из жиров в экспериментальном рационе, не менее 35%, обычно 40%.
Что оценивают в этих экспериментах?
1. Уровень окисления жиров. Если сравнивать две диеты с одинаковыми соотношением бжу и калорийностью, меньший прирост/ускоренная потеря жировой массы будет в таких условиях, при которых окисление жиров происходит активнее.
2. Термический эффект пищи. Это те энергозатраты, которые необходимо произвести для переваривания и усвоения питательных веществ. Чем выше термический эффект пищи, тем больше тело тратит энергии за день суммарно.
3. Расход энергии телом в покое. Энергозатраты, которое тело производит для поддержания себя живым, находясь в покое. Например, в положении лежа или во время сна. Опять же, энергозатраты покоя тоже вносят вклад в суммарный расход энергии за день.
4. Конечно, общий расход энергии за день. Ведь повышенный термический эффект пищи и повышенный расход энергии в покое тело может скомпенсировать снижением расхода энергии от двигательной активности.
5. Самое интересное — это состав тела. То, как диеты с разным жирнокислотным составом влияют на процент жира и мышц и влияют ли вообще. Увы, в таких исследованиях состав тела оценивается крайне редко.
Начнём с экспериментов с однократными приёмами пищи. Естественно, они должны быть одинаковы по КБЖУ. Но в одних жиры будут составлены преимущественно SFA, в других — MUFA, а в третьих — PUFA (аббревиатуры пояснены в двух предыдущих постах). Так вот, оказывается, что в качестве топлива для окисления используются в первую очередь MUFA и PUFA, а SFA окисляются хуже. Это касается жиров, только что поступивших с пищей. А вот изменений в суммарном окислении жиров (то есть, помимо съеденных, окислении таковых из подкожного, висцерального жира и тд) во многих исследованиях замечено не было.
Разумеется, на общее окисление жиров будет влиять жирнокислотный состав подкожной жировой клетчатки и жиров, запасённых в менее предназначенных для этого местах. Состав подкожного жира определяется жирами в рационе. А люди редко в течение долгого времени намеренно питаются каким-то одним типом жиров. Рацион смешанный, и по жирнокислотному составу более менее одинаковый у людей, не шибко увлекающихся фитнесом и не сильно следящих за питанием. В исследования, о которых идёт речь, набирают как раз таких участников. И, судя по всему, примерно одинаковый состав их запасённого жира объясняет отсутствие различий в суммарном окислении жирных кислот.
В теории, если вы разжирели главным образом на ненасыщенных жирах, вам удастся похудеть быстрее, чем если бы вы жирели на насыщенных. Можно попробовать.
В большом ряду исследований термический эффект выше у таких приёмов пищи, где преобладают ненасыщенные жирные кислоты по сравнению с насыщенными. Однако у людей с лишним весом и ожирением это выражено больше, чем у стройных.
Что касается экспериментов с долгосрочными диетами, к сожалению и удивлению, единственный, в котором ненасыщенные жиры сравнивали с насыщенными и при этом измеряли состав тела, проводился на участниках с ИМТ 25,5-31,3. Исследование длилось 8 недель. Мужчины в течение 4х недель придерживались диеты с преобладанием SFA или MUFA в случайной последовательности.
Питались они по желанию (ad libitum), но так как еда предоставлялась в модульном виде с фиксированным БЖУ, было легко сделать поправку на калорийность.
Участники умудрились в среднем снизить жировую массу на 1,7кг после MUFA цикла и не поменять после SFA цикла (было даже статистически недостоверное увеличение на 1кг). Разницы в термическом эффекте пищи замечено не было. Суточный расход энергии не измерялся. Справедливо предположить, что он был выше в MUFA цикле. Всё же к исследованию много вопросов. Зачем делать поправки на калорийность и физическую активность, когда можно просто проинструктировать делать все одинаково? Всё же с людьми работаем.
В ещё одном исследовании сравнивались 12-недельные диеты с одинаковыми КБЖУ, одинаковым содержанием SFA, но разным MUFA и PUFA. 5%PUFA 15%MUFA 10%SFA в одном рационе, 10%PUFA 10%MUFA 10%SFA в другом (это распределение по суммарной доле энергии из жиров — 30%). Разницы в потере жировой массы ни в области подкожного, ни в области висцерального жира между группами замечено не было.
В других долгосрочных исследованиях общая тенденция следующая: ненасыщенные жиры увеличивают термический эффект пищи и общий расход энергии по сравнению с насыщенными. Этот эффект выражен сильнее при наличии лишнего веса и ожирения. Для стройных людей разницы зачастую нет.
Кстати, вспомним, что общий уровень окисления жиров обычно не отличается, если измерять его после однократных приёмов пищи с разным жирнокислотным составом. А вот после следования долгосрочному плану питания общий уровень окисления жиров выше, если в рационе преобладали MUFA и/или PUFA по сравнению со SFA. Поразмышлять, почему, предлагаю самостоятельно.
Выводы:
⁃ Людям с большим лишним весом и ожирением заменить часть SFA на PUFA и MUFA будет предпочтительно. С большой долей вероятности это немного, но ускорит потерю жировой массы, а 3-PUFA снизят общее воспаление и воспаление в жировой ткани (об этом в посте от 23.05.2020)
⁃ Со стройными людьми сложнее. В половине исследований ненасыщенные жиры вносят вклад в увеличение расхода энергии, в половине — нет. Нет данных об изменении состава тела. В одном исследовании было рассчитано, что для женщины без лишнего веса, которая питается 3 раза в день, термический эффект пищи с преобладанием PUFA добавит 15-20 ккал к суточному расходу энергии. Насколько это значимо, оценивайте для себя сами.
Понятно, что всё складывается из мелочей, но всего не учесть, организм — саморегулируемая система с огромной сетью обратных связей и компенсаций. Я считаю, если уж хочется манипуляций БЖУ для скорейшего снижения жировой массы, то манипулировать эффективнее всего белком (пост от 28.09.2020). Но если есть жажда в этой жизни попробовать всё — почему нет?
Krishnan S, Cooper JA. Effect of dietary fatty acid composition on substrate utilization and body weight maintenance in humans. Eur J Nutr. 2014;53(3):691–710.
Tan SY, Batterham M, Tapsell L. Increased intake of dietary polyunsaturated fat does not promote whole body or preferential abdominal fat mass loss in overweight adults. Obes Facts. 2011;4(5):352–357.
Clevenger HC, Kozimor AL, Paton CM, Cooper JA. Acute effect of dietary fatty acid composition on postprandial metabolism in women. Exp Physiol. 2014;99(9):1182–1190.
Участники умудрились в среднем снизить жировую массу на 1,7кг после MUFA цикла и не поменять после SFA цикла (было даже статистически недостоверное увеличение на 1кг). Разницы в термическом эффекте пищи замечено не было. Суточный расход энергии не измерялся. Справедливо предположить, что он был выше в MUFA цикле. Всё же к исследованию много вопросов. Зачем делать поправки на калорийность и физическую активность, когда можно просто проинструктировать делать все одинаково? Всё же с людьми работаем.
В ещё одном исследовании сравнивались 12-недельные диеты с одинаковыми КБЖУ, одинаковым содержанием SFA, но разным MUFA и PUFA. 5%PUFA 15%MUFA 10%SFA в одном рационе, 10%PUFA 10%MUFA 10%SFA в другом (это распределение по суммарной доле энергии из жиров — 30%). Разницы в потере жировой массы ни в области подкожного, ни в области висцерального жира между группами замечено не было.
В других долгосрочных исследованиях общая тенденция следующая: ненасыщенные жиры увеличивают термический эффект пищи и общий расход энергии по сравнению с насыщенными. Этот эффект выражен сильнее при наличии лишнего веса и ожирения. Для стройных людей разницы зачастую нет.
Кстати, вспомним, что общий уровень окисления жиров обычно не отличается, если измерять его после однократных приёмов пищи с разным жирнокислотным составом. А вот после следования долгосрочному плану питания общий уровень окисления жиров выше, если в рационе преобладали MUFA и/или PUFA по сравнению со SFA. Поразмышлять, почему, предлагаю самостоятельно.
Выводы:
⁃ Людям с большим лишним весом и ожирением заменить часть SFA на PUFA и MUFA будет предпочтительно. С большой долей вероятности это немного, но ускорит потерю жировой массы, а 3-PUFA снизят общее воспаление и воспаление в жировой ткани (об этом в посте от 23.05.2020)
⁃ Со стройными людьми сложнее. В половине исследований ненасыщенные жиры вносят вклад в увеличение расхода энергии, в половине — нет. Нет данных об изменении состава тела. В одном исследовании было рассчитано, что для женщины без лишнего веса, которая питается 3 раза в день, термический эффект пищи с преобладанием PUFA добавит 15-20 ккал к суточному расходу энергии. Насколько это значимо, оценивайте для себя сами.
Понятно, что всё складывается из мелочей, но всего не учесть, организм — саморегулируемая система с огромной сетью обратных связей и компенсаций. Я считаю, если уж хочется манипуляций БЖУ для скорейшего снижения жировой массы, то манипулировать эффективнее всего белком (пост от 28.09.2020). Но если есть жажда в этой жизни попробовать всё — почему нет?
Krishnan S, Cooper JA. Effect of dietary fatty acid composition on substrate utilization and body weight maintenance in humans. Eur J Nutr. 2014;53(3):691–710.
Tan SY, Batterham M, Tapsell L. Increased intake of dietary polyunsaturated fat does not promote whole body or preferential abdominal fat mass loss in overweight adults. Obes Facts. 2011;4(5):352–357.
Clevenger HC, Kozimor AL, Paton CM, Cooper JA. Acute effect of dietary fatty acid composition on postprandial metabolism in women. Exp Physiol. 2014;99(9):1182–1190.
Андрогенные анаболические стероиды: кто такие, как работают, с чем их едят
Среди вырабатываемых в организме человека андрогенных стероидных гормонов наиболее важные — тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ). В теле мужчины Т синтезируется главным образом в семенниках, в теле женщины — в яичниках, в телах обоих — в надпочечниках, хоть и гораздо меньше.
Эффекты Т можно поделить на анаболические и андрогенные. К первым относится стимуляция синтеза белка, что важно как для роста мышц, так и для увеличения длины и плотности костей (поэтому женщинам без Т тоже не обойтись). Андрогенные эффекты — развитие первичных и вторичных половых признаков, а также, разумеется, репродуктивная функция у мужчин (да и у женщин косвенно).
Концетрация свободного Т в крови гораздо выше, чем ДГТ (~20:1). Во-первых, семенники синтезируют больше Т, во-вторых, у Т ниже аффинность к глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ). А биологической активностью будут обладать только свободные Т и ДГТ. Вообще ДГТ — это производное Т, которое синтезируется с участием фермента 5альфа-редуктазы. Больше всего этого фермента в самих семенниках, мозге, печени, коже и волосяных фолликулах. Именно поэтому эффекты ДГТ будут более локальны, а Т – системны.
И Т, и ДГТ связываются с рецептором андрогенов, который и опосредует эффекты этих гормонов. Как ни странно, на данный момент рецептор известен только один. ДГТ более мощный агонист этого рецептора, поэтому в местах с повышенной концентрацией ДГТ править бал будет именно он. Отсюда, в жирности волос, гирсутизме и прыщах рекомендуется обвинять скорее ДГТ, а не Т. В целом, у ДГТ более выражены андрогенные и менее выражены анаболические эффекты.
Кстати, как выходит, что две молекулы, действующие на один и тот же рецептор, проявляют разные эффекты? Рецептор андрогенов сидит не в мембране клетке, а в цитоплазме. Ведь его агонисты — стероиды, а стероиды жирорастворимы и свободно проходят через мембрану.
Когда Т или ДГТ связываются с рецептором, последний меняет конформацию и перемещается в ядро, напрямую связываясь с ДНК генов-мишеней и меняя их активность. Как уже было упомянуто, ДГТ связывается с рецептором сильнее и диссоциирует от него в 3 раза медленнее, чем Т. Таким образом, рецептор андрогенов в комплексе с ДГТ будет иметь немного другую конформацию, нежели в комплексе с Т. В разных конформациях рецептор связывается с разными последовательностями в генах, а значит, по-разному их контролирует. Наконец, рецептор андрогенов меняет активность генов не в одиночку, а совместно с другими белками. Так вот набор этих белков-помощников будет различен в зависимости от того, с каким гормоном рецептор связался — с Т или с ДГТ.
Анаболические стероиды, помимо медицинских целей, очень широко используются в спорте, в очень разных его видах. Если, к примеру, легкоатлетов больше интересует ускоренное восстановление связок и сухожилий за счёт усиления синтеза коллагена и подавления воспаления, то сердце бодибилдера всё же в первую очередь тянется к увеличению объема скелетной мускулатуры. Кстати, российские тяжелоатлеты одними из первых спортсменов стали употреблять анаболические стероиды, то были 50е годы 20го века.
Сегодня на рынке (и далеко не всегда легальном, так как продукты не одобрены FDA) представлены такие синтетические анаболики, которые не могут конвертироваться 5альфа-редуктазой в ДГТ. Более того, многие также не могут служить субстратом для фермента ароматазы. Ароматаза способствует превращению Т в стероиды из группы эстрогенов. Вы ведь слышали о таких последствиях приёма больших дозировок анаболических стероидов, как гинекомастия у мужчин? Вот это дело рук ароматазы. Много субстрата (например, синтетические эфиры Т) — много продукта (эстрогены). А гирсутизм и вирилизация у женщин, акне и стрии у обоих полов — обусловлены действием 5альфа-редуктазы.
Среди вырабатываемых в организме человека андрогенных стероидных гормонов наиболее важные — тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ). В теле мужчины Т синтезируется главным образом в семенниках, в теле женщины — в яичниках, в телах обоих — в надпочечниках, хоть и гораздо меньше.
Эффекты Т можно поделить на анаболические и андрогенные. К первым относится стимуляция синтеза белка, что важно как для роста мышц, так и для увеличения длины и плотности костей (поэтому женщинам без Т тоже не обойтись). Андрогенные эффекты — развитие первичных и вторичных половых признаков, а также, разумеется, репродуктивная функция у мужчин (да и у женщин косвенно).
Концетрация свободного Т в крови гораздо выше, чем ДГТ (~20:1). Во-первых, семенники синтезируют больше Т, во-вторых, у Т ниже аффинность к глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ). А биологической активностью будут обладать только свободные Т и ДГТ. Вообще ДГТ — это производное Т, которое синтезируется с участием фермента 5альфа-редуктазы. Больше всего этого фермента в самих семенниках, мозге, печени, коже и волосяных фолликулах. Именно поэтому эффекты ДГТ будут более локальны, а Т – системны.
И Т, и ДГТ связываются с рецептором андрогенов, который и опосредует эффекты этих гормонов. Как ни странно, на данный момент рецептор известен только один. ДГТ более мощный агонист этого рецептора, поэтому в местах с повышенной концентрацией ДГТ править бал будет именно он. Отсюда, в жирности волос, гирсутизме и прыщах рекомендуется обвинять скорее ДГТ, а не Т. В целом, у ДГТ более выражены андрогенные и менее выражены анаболические эффекты.
Кстати, как выходит, что две молекулы, действующие на один и тот же рецептор, проявляют разные эффекты? Рецептор андрогенов сидит не в мембране клетке, а в цитоплазме. Ведь его агонисты — стероиды, а стероиды жирорастворимы и свободно проходят через мембрану.
Когда Т или ДГТ связываются с рецептором, последний меняет конформацию и перемещается в ядро, напрямую связываясь с ДНК генов-мишеней и меняя их активность. Как уже было упомянуто, ДГТ связывается с рецептором сильнее и диссоциирует от него в 3 раза медленнее, чем Т. Таким образом, рецептор андрогенов в комплексе с ДГТ будет иметь немного другую конформацию, нежели в комплексе с Т. В разных конформациях рецептор связывается с разными последовательностями в генах, а значит, по-разному их контролирует. Наконец, рецептор андрогенов меняет активность генов не в одиночку, а совместно с другими белками. Так вот набор этих белков-помощников будет различен в зависимости от того, с каким гормоном рецептор связался — с Т или с ДГТ.
Анаболические стероиды, помимо медицинских целей, очень широко используются в спорте, в очень разных его видах. Если, к примеру, легкоатлетов больше интересует ускоренное восстановление связок и сухожилий за счёт усиления синтеза коллагена и подавления воспаления, то сердце бодибилдера всё же в первую очередь тянется к увеличению объема скелетной мускулатуры. Кстати, российские тяжелоатлеты одними из первых спортсменов стали употреблять анаболические стероиды, то были 50е годы 20го века.
Сегодня на рынке (и далеко не всегда легальном, так как продукты не одобрены FDA) представлены такие синтетические анаболики, которые не могут конвертироваться 5альфа-редуктазой в ДГТ. Более того, многие также не могут служить субстратом для фермента ароматазы. Ароматаза способствует превращению Т в стероиды из группы эстрогенов. Вы ведь слышали о таких последствиях приёма больших дозировок анаболических стероидов, как гинекомастия у мужчин? Вот это дело рук ароматазы. Много субстрата (например, синтетические эфиры Т) — много продукта (эстрогены). А гирсутизм и вирилизация у женщин, акне и стрии у обоих полов — обусловлены действием 5альфа-редуктазы.
Тот факт, что ряд анаболических стероидов не может быть субстратом ни 5альфа-редуктазы, ни ароматазы, позволяет "выжать" из них именно анаболический эффект, нивелируя андрогенное и эстрогенное действие (с андрогенным сложнее, оно всё равно в какой-то степени будет проявляться).
Кстати, знаете, как работает мужская контрацепция? Очень просто. Тестостерон в дозах, превышающих физиологические. Чтобы понять механизм, достаточно взглянуть на схему регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (рис. 1). Выделяемый гипоталамусом гонадолиберин стимулируют переднюю долю гипофиза. Тот, в свою очередь, секретирует в кровоток лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. Достигая семенников, ЛГ способствует выработке Т клетками Лейдига, а ФСГ вовлекает в сперматогенез клетки Сертоли.
ФСГ и Т локально в семенниках — неотъемлемые участники процесса созревания сперматозоидов. Однако высокие концентрации Т в крови ингибируют выброс и гонадолиберина гипоталамусом, и ФСГ с ЛГ гипофизом. Если Т и так больше нужного, то куда ещё? Это один из самых распространённых механизмов в физиологии — механизм отрицательной обратной связи.
Таким образом, приём супрафизиологических доз экзогенного Т (и анаболических стероидов в целом) будет приводить к снижению концентрации ФСГ и эндогенного Т локально в семенниках, что потенциально может снижать фертильность. При этом системные эффекты Т проявляются, грубо говоря, пропорционально дозировке. Синтез белка, либидо, кроветворение, энергичность, (иммуносупрессия, кстати, тоже) — всё будет.
А вот после отмены приёма экзогенного Т кончаются не только вышеперечисленные эффекты, но и эндогенный Т семенники вырабатывать какое-то время не хотят. В среднем, если пользователь экзогенных анаболических стероидов всё таки столкнулся с симптомами гипогонадизма на фоне отмены, сперматограмма становится идентичной таковой до приёма препаратов (или комбинации препаратов) минимум через 4 месяца, максимум через 2 года. Тяжесть и в принципе присутствие синдрома отмены будет коррелировать как с дозировкой и длительностью приёма анаболических стероидов, так и с индивидуальными особенностями.
Уважаемые пользователи АС, я знаю, вы это читаете. Извольте обсуждать ляпы и несостыковки в чате.
Hsiao, P., Thin, T.H., Lin, D. et al. Differential regulation of testosterone vs. 5α-dihydrotestosterone by selective androgen response elements. Mol Cell Biochem 206, 169–175 (2000).
Swerdloff RS, Dudley RE, Page ST, Wang C, Salameh WA. Dihydrotestosterone: Biochemistry, Physiology, and Clinical Implications of Elevated Blood Levels. Endocr Rev. 2017;38(3):220–254.
Nieschlag E, Vorona E. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Medical consequences of doping with anabolic androgenic steroids: effects on reproductive functions. Eur J Endocrinol. 2015;173(2):R47–R58.
Patel AS, Leong JY, Ramos L, Ramasamy R. Testosterone Is a Contraceptive and Should Not Be Used in Men Who Desire Fertility. World J Mens Health. 2019;37(1):45–54.
Ganesan K, Haque IU, Zito PM. Anabolic Steroids. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.
Кстати, знаете, как работает мужская контрацепция? Очень просто. Тестостерон в дозах, превышающих физиологические. Чтобы понять механизм, достаточно взглянуть на схему регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (рис. 1). Выделяемый гипоталамусом гонадолиберин стимулируют переднюю долю гипофиза. Тот, в свою очередь, секретирует в кровоток лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. Достигая семенников, ЛГ способствует выработке Т клетками Лейдига, а ФСГ вовлекает в сперматогенез клетки Сертоли.
ФСГ и Т локально в семенниках — неотъемлемые участники процесса созревания сперматозоидов. Однако высокие концентрации Т в крови ингибируют выброс и гонадолиберина гипоталамусом, и ФСГ с ЛГ гипофизом. Если Т и так больше нужного, то куда ещё? Это один из самых распространённых механизмов в физиологии — механизм отрицательной обратной связи.
Таким образом, приём супрафизиологических доз экзогенного Т (и анаболических стероидов в целом) будет приводить к снижению концентрации ФСГ и эндогенного Т локально в семенниках, что потенциально может снижать фертильность. При этом системные эффекты Т проявляются, грубо говоря, пропорционально дозировке. Синтез белка, либидо, кроветворение, энергичность, (иммуносупрессия, кстати, тоже) — всё будет.
А вот после отмены приёма экзогенного Т кончаются не только вышеперечисленные эффекты, но и эндогенный Т семенники вырабатывать какое-то время не хотят. В среднем, если пользователь экзогенных анаболических стероидов всё таки столкнулся с симптомами гипогонадизма на фоне отмены, сперматограмма становится идентичной таковой до приёма препаратов (или комбинации препаратов) минимум через 4 месяца, максимум через 2 года. Тяжесть и в принципе присутствие синдрома отмены будет коррелировать как с дозировкой и длительностью приёма анаболических стероидов, так и с индивидуальными особенностями.
Уважаемые пользователи АС, я знаю, вы это читаете. Извольте обсуждать ляпы и несостыковки в чате.
Hsiao, P., Thin, T.H., Lin, D. et al. Differential regulation of testosterone vs. 5α-dihydrotestosterone by selective androgen response elements. Mol Cell Biochem 206, 169–175 (2000).
Swerdloff RS, Dudley RE, Page ST, Wang C, Salameh WA. Dihydrotestosterone: Biochemistry, Physiology, and Clinical Implications of Elevated Blood Levels. Endocr Rev. 2017;38(3):220–254.
Nieschlag E, Vorona E. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Medical consequences of doping with anabolic androgenic steroids: effects on reproductive functions. Eur J Endocrinol. 2015;173(2):R47–R58.
Patel AS, Leong JY, Ramos L, Ramasamy R. Testosterone Is a Contraceptive and Should Not Be Used in Men Who Desire Fertility. World J Mens Health. 2019;37(1):45–54.
Ganesan K, Haque IU, Zito PM. Anabolic Steroids. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.
Механизм действия тестостерона и ААС: за пределами ядра клетки
Те, кто знаком с биологией и эндокринологией стероидных гормонов, хорошо представляют себе механизм их действия. Благодаря липофильной природе молекула гормона диффундирует через клеточную мембрану и связывается со своим рецептором. Рецепторы стероидных гормонов относятся к классу так называемых ядерных рецепторов. Это значит, что рецептор, во-первых, находится не в мембране, а цитоплазме. Во-вторых, комплекс рецептор-гормон способен перемещаться в ядро и напрямую, без посредников, изменять активность генов-мишеней гормона.
Это классическое действие стероидных гормонов, в том числе, тестостерона (Т), дигидротестостерона и синтетических аналогов Т. Оно называется "геномным" или "транскрипционным", потому что комплекс гормон+рецептор физически связывается с генами и меняет уровень синтеза (=транскрипции) мРНК с этих генов.
Конечно же, как это обычно (всегда) бывает в биологии, всё оказалось сложнее. В один прекрасный момент учёные обнаружили, что тестостерон оказывает влияние на клетки, в которых андрогеновый рецептор (АР) заблокирован или в принципе отсутствует. Стали искать, почему и что вообще за фигня. Выяснили, что Т способен проявлять НЕгеномные или НЕтранскрипционные эффекты без участия АР. Они реализуются буквально за минуты и даже секунды. Интересно, что негеномные эффекты может осуществлять и комплекс Т+АР. Это всё то, что делает комплекс за пределами ядра.
Самый изученный из негеномных эффектов — увеличение внутриклеточной концентрации кальция в ответ на Т. А кальций, в свою очередь, это очень важный посредник во внутриклеточном сигналинге. Что ещё за сигналинг внутриклеточный? Это обширнейшее понятие в биологии клетки. Чтобы разобраться, давайте представим себе, как работает классический рецептор, сидящий в мембране. Допустим, с инсулиновым рецептором связался инсулин. Рецептор активировался, сигнал запущен. К рецептору "подплыли" белки-адаптеры, тоже активировались, связались со вторыми белками, вторые с третьими и так далее. Получается некая эстафета. Эта эстафета может ветвиться, каждая ветвь приводит к какому-то конечному результату. Результат одной из ветвей — перемещение в мембрану транспортера глюкозы GLUT4. Процесс передачи сигнала от инсулинового рецептора до GLUT4 и называется внутриклеточным сигналингом. Молекулы, передающие сигнал по цепочке, называются "посредники". Это могут быть не только белки, но и сахара (например, инозитол), кетоны, активные формы О2, ионы и так далее.
Как Т повышает внутриклеточный кальций?
⁃ Активирует мембранный рецептор GPRC6A, который опосредует выход кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и митохондрий. Кстати, этот эффект Т может проявлять даже будучи связанным с альбумином или глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ)
⁃ "Открывает" кальциевый канал TRPM8 в ЭПР. Кальций выходит из внутриклеточного депо
⁃ "Открывает" кальциевые каналы L-типа. Они расположены в мембране и "запускают" кальций в клетку извне
⁃ Активирует фосфолипазу С. Это мембранный фермент, который отщепляет от фосфолипидов мембраны инозитол. Инозитол-3-фосфат связывается со своим рецептором на ЭПР, который по совместительству является кальциевым каналом
Последние два эффекта происходят в мембране клетки и осуществляются не самим Т, а комплексом Т+АР. Хоть я и писала, что АР сидит в цитоплазме, к мембране он тоже может подходить. Это как раз тот случай.
Что в свою очередь делает кальций? Активирует протеин киназы А и С. Последняя запускает MAPK каскад, важный в делении клеток. Результат работы всего вышеописанного очень сильно зависит от ткани и типа клеток. Например, в адипоцитах протеин киназа А стимулирует липолиз, в гладкомышечных клетках сосудов — расслабление, то есть, расширяет просвет сосуда.
Вы прекрасно знаете, что кальций — неотъемлемый участник цикла сокращения саркомера (пост от 05.01.2020). На изолированных быстросократимых мышечных волокнах грызунов было показано, что Т и дигидротестостерон повышают силу сокращения и отсрочивают утомление.
Те, кто знаком с биологией и эндокринологией стероидных гормонов, хорошо представляют себе механизм их действия. Благодаря липофильной природе молекула гормона диффундирует через клеточную мембрану и связывается со своим рецептором. Рецепторы стероидных гормонов относятся к классу так называемых ядерных рецепторов. Это значит, что рецептор, во-первых, находится не в мембране, а цитоплазме. Во-вторых, комплекс рецептор-гормон способен перемещаться в ядро и напрямую, без посредников, изменять активность генов-мишеней гормона.
Это классическое действие стероидных гормонов, в том числе, тестостерона (Т), дигидротестостерона и синтетических аналогов Т. Оно называется "геномным" или "транскрипционным", потому что комплекс гормон+рецептор физически связывается с генами и меняет уровень синтеза (=транскрипции) мРНК с этих генов.
Конечно же, как это обычно (всегда) бывает в биологии, всё оказалось сложнее. В один прекрасный момент учёные обнаружили, что тестостерон оказывает влияние на клетки, в которых андрогеновый рецептор (АР) заблокирован или в принципе отсутствует. Стали искать, почему и что вообще за фигня. Выяснили, что Т способен проявлять НЕгеномные или НЕтранскрипционные эффекты без участия АР. Они реализуются буквально за минуты и даже секунды. Интересно, что негеномные эффекты может осуществлять и комплекс Т+АР. Это всё то, что делает комплекс за пределами ядра.
Самый изученный из негеномных эффектов — увеличение внутриклеточной концентрации кальция в ответ на Т. А кальций, в свою очередь, это очень важный посредник во внутриклеточном сигналинге. Что ещё за сигналинг внутриклеточный? Это обширнейшее понятие в биологии клетки. Чтобы разобраться, давайте представим себе, как работает классический рецептор, сидящий в мембране. Допустим, с инсулиновым рецептором связался инсулин. Рецептор активировался, сигнал запущен. К рецептору "подплыли" белки-адаптеры, тоже активировались, связались со вторыми белками, вторые с третьими и так далее. Получается некая эстафета. Эта эстафета может ветвиться, каждая ветвь приводит к какому-то конечному результату. Результат одной из ветвей — перемещение в мембрану транспортера глюкозы GLUT4. Процесс передачи сигнала от инсулинового рецептора до GLUT4 и называется внутриклеточным сигналингом. Молекулы, передающие сигнал по цепочке, называются "посредники". Это могут быть не только белки, но и сахара (например, инозитол), кетоны, активные формы О2, ионы и так далее.
Как Т повышает внутриклеточный кальций?
⁃ Активирует мембранный рецептор GPRC6A, который опосредует выход кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и митохондрий. Кстати, этот эффект Т может проявлять даже будучи связанным с альбумином или глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ)
⁃ "Открывает" кальциевый канал TRPM8 в ЭПР. Кальций выходит из внутриклеточного депо
⁃ "Открывает" кальциевые каналы L-типа. Они расположены в мембране и "запускают" кальций в клетку извне
⁃ Активирует фосфолипазу С. Это мембранный фермент, который отщепляет от фосфолипидов мембраны инозитол. Инозитол-3-фосфат связывается со своим рецептором на ЭПР, который по совместительству является кальциевым каналом
Последние два эффекта происходят в мембране клетки и осуществляются не самим Т, а комплексом Т+АР. Хоть я и писала, что АР сидит в цитоплазме, к мембране он тоже может подходить. Это как раз тот случай.
Что в свою очередь делает кальций? Активирует протеин киназы А и С. Последняя запускает MAPK каскад, важный в делении клеток. Результат работы всего вышеописанного очень сильно зависит от ткани и типа клеток. Например, в адипоцитах протеин киназа А стимулирует липолиз, в гладкомышечных клетках сосудов — расслабление, то есть, расширяет просвет сосуда.
Вы прекрасно знаете, что кальций — неотъемлемый участник цикла сокращения саркомера (пост от 05.01.2020). На изолированных быстросократимых мышечных волокнах грызунов было показано, что Т и дигидротестостерон повышают силу сокращения и отсрочивают утомление.
Кстати, в одном из обзоров, на основе которых я пишу этот пост, было выдвинуто интересное предположение относительно СПКЯ у профессиональных атлеток, выступающих в видах спорта, где принципиальное значение имеет взрывная сила. Возможно, во многих случаях наличие СПКЯ — не результат гиперандрогении на фоне нагрузок, а изначальное физиологическое "преимущество", которое и проложило девочке дорогу в большой спорт, когда та показывала лучший результат относительно сверстниц с уровнем андрогенов ниже.
Помимо кальция есть и другие негеномные эффекты. Т стимулирует вазодилатацию (расширение сосудов) через синтез оксида азота (NO). Непосредственно у мембраны эндотелиальной клетки комплекс Т+АР взаимодействует с группой белков (кавеолин-1, Src, p110, p85) и инозитол-3-фосфатом. Это приводит к активации протеин киназы AKT, которая запускает работу фермента, продуцирующего оксид азота (эндотелиальная NO-синтаза). У мужчин с гипогонадизмом (общий Т 0.6±0.3 нг/мл) наружное применение Т в форме геля быстро вызывает локальную вазодилатацию.
Т приводит к генерации активных форм кислорода. Это происходит без участия АР. После взаимодействия с Т мембранный белок GPRC6A, о котором шла речь в истории с кальцием, меняет работу оксидазы Duox1. Этот фермент производит супероксид-радикал и перекись водорода. Если активных форм кислорода много, это может привести к смерти клетки через апоптоз. В то же время активные формы кислорода в низких концентрациях — внутриклеточные посредники, передающие информационные сигналы.
Тестостерон стимулирует апоптоз, самостоятельно (без АР) связываясь с мембранным белком ZIP9, это транспортер цинка. Прицеленный апоптоз — очень важная история в лечении рака. Поэтому подобные эффекты Т могут очень пригодиться в будущем.
Проявляют ли такие эффекты синтетические ААС? Информации мало, но с очень большой вероятностью — да, особенно, если вовлечён АР. Было даже показано, что синтетический ААС метриболон способен активировать белок GPRC6A, а АР для этого не требуется. Что касается SARMов, для них негеномные эффекты также показаны, хотя они могут немного отличаться от таковых ААС.
О чём после всего прочитанного нужно помнить? Негеномные (да и геномные тоже) эффекты ААС крайне зависимы от типа органа, ткани, типа клеток. Ни в коем случае нельзя делать вывод, что, раз Т активирует МАРК-каскад, он приведёт к пролиферации любой клетки. Или что тестостерон в любой ткани вызовет оксидативный стресс. Каждая ткань содержит десятки типов клеток, в каждом типе разная регуляция ответа на внешний стимул. Изучение негеномных эффектов расширяет область использования Т, ААС и SARMов для лечения/коррекции патологических состояний. Это что касается медицины и фармакологии. А что до фундаментальной науки, ей интересны любые новые знания о мире безотносительно из применимости.
Lucas-Herald AK, Alves-Lopes R, Montezano AC, Ahmed SF, Touyz RM. Genomic and non-genomic effects of androgens in the cardiovascular system: clinical implications. Clin Sci (Lond). 2017;131(13):1405-1418.
Pi M, Nishimoto SK, Quarles LD. GPRC6A: Jack of all metabolism (or master of none). Mol Metab. 2016;6(2):185-193. Published 2016 Dec 21.
Dent JR, Fletcher DK, McGuigan MR. Evidence for a Non-Genomic Action of Testosterone in Skeletal Muscle Which may Improve Athletic Performance: Implications for the Female Athlete. J Sports Sci Med.
Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ. Non-genomic actions of androgens. Front Neuroendocrinol. 2008;29(2):169-181.
Помимо кальция есть и другие негеномные эффекты. Т стимулирует вазодилатацию (расширение сосудов) через синтез оксида азота (NO). Непосредственно у мембраны эндотелиальной клетки комплекс Т+АР взаимодействует с группой белков (кавеолин-1, Src, p110, p85) и инозитол-3-фосфатом. Это приводит к активации протеин киназы AKT, которая запускает работу фермента, продуцирующего оксид азота (эндотелиальная NO-синтаза). У мужчин с гипогонадизмом (общий Т 0.6±0.3 нг/мл) наружное применение Т в форме геля быстро вызывает локальную вазодилатацию.
Т приводит к генерации активных форм кислорода. Это происходит без участия АР. После взаимодействия с Т мембранный белок GPRC6A, о котором шла речь в истории с кальцием, меняет работу оксидазы Duox1. Этот фермент производит супероксид-радикал и перекись водорода. Если активных форм кислорода много, это может привести к смерти клетки через апоптоз. В то же время активные формы кислорода в низких концентрациях — внутриклеточные посредники, передающие информационные сигналы.
Тестостерон стимулирует апоптоз, самостоятельно (без АР) связываясь с мембранным белком ZIP9, это транспортер цинка. Прицеленный апоптоз — очень важная история в лечении рака. Поэтому подобные эффекты Т могут очень пригодиться в будущем.
Проявляют ли такие эффекты синтетические ААС? Информации мало, но с очень большой вероятностью — да, особенно, если вовлечён АР. Было даже показано, что синтетический ААС метриболон способен активировать белок GPRC6A, а АР для этого не требуется. Что касается SARMов, для них негеномные эффекты также показаны, хотя они могут немного отличаться от таковых ААС.
О чём после всего прочитанного нужно помнить? Негеномные (да и геномные тоже) эффекты ААС крайне зависимы от типа органа, ткани, типа клеток. Ни в коем случае нельзя делать вывод, что, раз Т активирует МАРК-каскад, он приведёт к пролиферации любой клетки. Или что тестостерон в любой ткани вызовет оксидативный стресс. Каждая ткань содержит десятки типов клеток, в каждом типе разная регуляция ответа на внешний стимул. Изучение негеномных эффектов расширяет область использования Т, ААС и SARMов для лечения/коррекции патологических состояний. Это что касается медицины и фармакологии. А что до фундаментальной науки, ей интересны любые новые знания о мире безотносительно из применимости.
Lucas-Herald AK, Alves-Lopes R, Montezano AC, Ahmed SF, Touyz RM. Genomic and non-genomic effects of androgens in the cardiovascular system: clinical implications. Clin Sci (Lond). 2017;131(13):1405-1418.
Pi M, Nishimoto SK, Quarles LD. GPRC6A: Jack of all metabolism (or master of none). Mol Metab. 2016;6(2):185-193. Published 2016 Dec 21.
Dent JR, Fletcher DK, McGuigan MR. Evidence for a Non-Genomic Action of Testosterone in Skeletal Muscle Which may Improve Athletic Performance: Implications for the Female Athlete. J Sports Sci Med.
Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ. Non-genomic actions of androgens. Front Neuroendocrinol. 2008;29(2):169-181.
Лептин, грелин и не только пищевое поведение
Захотелось мне намедни вдумчиво почитать про лептин и грелин, ибо, кроме того, что они регулируют аппетит, что при ожирении развивается резистентность к первому и что мыши без лептина/рецептора к лептину стремительно жиреют из-за гиперфагии, я о них ничего и не знала. Да и не интересовалась.
Лептин и грелин — это белковые гормоны, действующие на центральную нервную систему. Лептин синтезируется жировой тканью, и чем её больше, тем больше лептина она вырабатывает. Проходя через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) лептин далее связывается со своими рецепторами на нейронах гипоталамуса, которые повышают продукцию анорексигенных (подавляющих аппетит) нейропептидов, а выработку орексигенных (стимулирующих аппетит), напротив, снижают. Кроме того, лептин увеличивает расход энергии за счёт стимуляции симпатический нервной системы. Таким образом, через лептин жировая ткань сообщает мозгу о своей массе, и мозг стремится предотвращать её увеличение через пищевое поведение и уровень метаболизма.
Грелин главным образом вырабатывается специальными эндокринными клетками слизистой желудка, а также в других отделах пищеварительной системы, в надпочечниках, в яичниках и даже в гипоталамусе и гипофизе. Грелин, как и лептин, действует на нейроны гипоталамуса, но, разумеется, через другой рецептор — рецептор грелина, он же рецептор стимуляции секреции гормона роста (и да, грелин стимулирует выработку гормона роста гипофизом). Грелин смещает соотношение анорексигенных и орексигенных нейропептидов в сторону последних.
Может показаться, что лептин, поддерживая стабильность жировой массы, проявляет свои эффекты в долгосрочной перспективе, а грелин, вызывая голод по мере опустошения желудка — в краткосрочной. На самом деле, оба гормона действуют в двух временных масштабах. Лептин, как и грелин, может вырабатываться в желудке, и такой желудочный лептин вносит лепту в возникновение чувства насыщения после приёма пищи. Грелин, помимо вызывания чувства голода, также поддерживает стабильность жировой массы, не давая ей уменьшаться. Противоположно лептину, он снижает уровень метаболизма через угнетение симпатической нервной системы.
Что ещё очень важно, грелин формирует чувство удовлетворения после приёма пищи через дофаминовую систему. То есть, грелин играет не только гомеостатическую (стабильная масса жира), но и мотивационную роль (цепочка "еда - вознаграждение"). А это очень мощно модулирует пищевое поведение в любой перспективе. Кстати, через тот же дофамин грелин участвует в формировании алкогольной и наркотической зависимостей.
Возвращаясь к гомеостатической функции скажу, что и лептин, и грелин имеют очень тесные взаимоотношения с жировой тканью. Притом эти взаимоотношения не только опосредованы пищевым поведением и уровнем метаболизма, но ещё и прямыми эффектами этих гормонов на адипоциты. Через свой рецептор на адипоците лептин активирует гормон-чувствительную липазу, которая перемещается к жировым каплям и расщепляет триглицериды на глицерин и жирные кислоты. Более того, лептин усиливает отток глицерина из адипоцита в кровь благодаря транслокации в мембрану специальных транспортеров — аквапоринов 3 и 7 (AQP3, AQP7). Кстати, по такому же механизму липолиз запускают катехоламины.
Лептин стимулирует работу бурого жира через норадреналин. Если кто забыл, митохондрии бурых адипоцитов сжигают жирные кислоты с очень маленьким выходом АТФ, таким образом рассеивая много тепла для обогрева крупных артерий и увеличивая общий расход энергии (кое какие подробности в посте от 14.09.2019). Лептин даже участвует в развитии бурого жира. У мышей без лептина бурый жир ведёт себя скорее как обычный белый жир, цель которого запасать энергию. Если упорно, примерно до последней трети, листать папку с закреплёнными сториз под названием "Экзамен 2" (у меня в инстаграме), можно и про безлептиновых мышей, и про бурый жир найти.
Грелин же, наоборот, участвует в адипогенезе белого жира.
Захотелось мне намедни вдумчиво почитать про лептин и грелин, ибо, кроме того, что они регулируют аппетит, что при ожирении развивается резистентность к первому и что мыши без лептина/рецептора к лептину стремительно жиреют из-за гиперфагии, я о них ничего и не знала. Да и не интересовалась.
Лептин и грелин — это белковые гормоны, действующие на центральную нервную систему. Лептин синтезируется жировой тканью, и чем её больше, тем больше лептина она вырабатывает. Проходя через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) лептин далее связывается со своими рецепторами на нейронах гипоталамуса, которые повышают продукцию анорексигенных (подавляющих аппетит) нейропептидов, а выработку орексигенных (стимулирующих аппетит), напротив, снижают. Кроме того, лептин увеличивает расход энергии за счёт стимуляции симпатический нервной системы. Таким образом, через лептин жировая ткань сообщает мозгу о своей массе, и мозг стремится предотвращать её увеличение через пищевое поведение и уровень метаболизма.
Грелин главным образом вырабатывается специальными эндокринными клетками слизистой желудка, а также в других отделах пищеварительной системы, в надпочечниках, в яичниках и даже в гипоталамусе и гипофизе. Грелин, как и лептин, действует на нейроны гипоталамуса, но, разумеется, через другой рецептор — рецептор грелина, он же рецептор стимуляции секреции гормона роста (и да, грелин стимулирует выработку гормона роста гипофизом). Грелин смещает соотношение анорексигенных и орексигенных нейропептидов в сторону последних.
Может показаться, что лептин, поддерживая стабильность жировой массы, проявляет свои эффекты в долгосрочной перспективе, а грелин, вызывая голод по мере опустошения желудка — в краткосрочной. На самом деле, оба гормона действуют в двух временных масштабах. Лептин, как и грелин, может вырабатываться в желудке, и такой желудочный лептин вносит лепту в возникновение чувства насыщения после приёма пищи. Грелин, помимо вызывания чувства голода, также поддерживает стабильность жировой массы, не давая ей уменьшаться. Противоположно лептину, он снижает уровень метаболизма через угнетение симпатической нервной системы.
Что ещё очень важно, грелин формирует чувство удовлетворения после приёма пищи через дофаминовую систему. То есть, грелин играет не только гомеостатическую (стабильная масса жира), но и мотивационную роль (цепочка "еда - вознаграждение"). А это очень мощно модулирует пищевое поведение в любой перспективе. Кстати, через тот же дофамин грелин участвует в формировании алкогольной и наркотической зависимостей.
Возвращаясь к гомеостатической функции скажу, что и лептин, и грелин имеют очень тесные взаимоотношения с жировой тканью. Притом эти взаимоотношения не только опосредованы пищевым поведением и уровнем метаболизма, но ещё и прямыми эффектами этих гормонов на адипоциты. Через свой рецептор на адипоците лептин активирует гормон-чувствительную липазу, которая перемещается к жировым каплям и расщепляет триглицериды на глицерин и жирные кислоты. Более того, лептин усиливает отток глицерина из адипоцита в кровь благодаря транслокации в мембрану специальных транспортеров — аквапоринов 3 и 7 (AQP3, AQP7). Кстати, по такому же механизму липолиз запускают катехоламины.
Лептин стимулирует работу бурого жира через норадреналин. Если кто забыл, митохондрии бурых адипоцитов сжигают жирные кислоты с очень маленьким выходом АТФ, таким образом рассеивая много тепла для обогрева крупных артерий и увеличивая общий расход энергии (кое какие подробности в посте от 14.09.2019). Лептин даже участвует в развитии бурого жира. У мышей без лептина бурый жир ведёт себя скорее как обычный белый жир, цель которого запасать энергию. Если упорно, примерно до последней трети, листать папку с закреплёнными сториз под названием "Экзамен 2" (у меня в инстаграме), можно и про безлептиновых мышей, и про бурый жир найти.
Грелин же, наоборот, участвует в адипогенезе белого жира.
Он стимулирует дифференцировку адипоцитов через белки PPAR-gamma и SREBP1, способствует запасанию липидных капель, предотвращает липолиз в жировой ткани и окисление жирных кислот. Кроме того, грелин оказывает противовоспалительный эффект на жир, защищая адипоциты от фактора некроза опухоли (TNF-alpha). Помним, что в жировой ткани людей с ожирением постоянно идёт воспалительный ответ? TNF стоит во главе. А грелин у тучных людей (возможно, вопреки вашим предположениям) понижен.
Теоретически грелин может участвовать не только в росте жира, но и вообще чего угодно (и мышц тоже, да). Грелин стимулирует выработку гормона роста в гипофизе и IGF-1 (главного медиатора эффектов гормона роста) в печени. У мышей без рецептора грелина масса тела снижена, но незначительно. Отсюда вывод, что, по крайней мере у мышей, роль грелина в росте всего тела второстепенна.
Вернёмся же к тучным людям. Итак, грелин у них понижен, а лептин повышен. Резистентность к лептину — явление признанное, но менее изученное, чем резистентность к инсулину. В последнем случае "поломан" внутриклеточный сигналинг от инсулинового рецептора. С лептином неясно. Есть версия, что нарушается транспорт лептина через ГЭБ. Например, если жирным мышам вводить лептин в кровоток — влияния на аппетит нет, а если непосредственно в мозг — есть. У людей с ожирением соотношение лептина в крови к лептину в цереброспинальной жидкости выше, чем у стройных. В то же время есть экспериментальные подтверждения и нарушений в сигналинге от лептинового рецептора внутрь нейрона, и снижения количества самих рецепторов. В резистентности к лептину может играть роль и системное воспаление, имеющее место при ожирении.
Лептин сам по себе — провоспалительная молекула. Он стимулирует нейтрофилы, дендритные клетки, фагоцитоз макрофагов, цитотоксичность NK клеток, пролиферацию Т-хелперных лимфоцитов и угнетает Т-регуляторные лимфоциты. Последние участвуют в подавлении воспаления. Мыши без лептина или рецептора к лептину защищены от аутоиммунных заболеваний, например, у них очень трудно вызвать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.
Интересно, что несмотря на сниженный уровень грелина при ожирении, резистентность к нему тоже развивается. У людей и грызунов с ожирением уровень грелина не падает после приёма пищи. Инъекции грелина что в кровь, что в мозг не вызывают секреции орексигенных нейропептидов в гипоталамусе жирных мышей. Занимательно, что резистентность к грелину у грызунов может вызвать даже кратковременная (12 часов) диета с высоким содержанием жиров и углеводов. У жирных мышей без лептина чувствительность к грелину не изменена. Напрашивается вывод, что в резистентность к грелину при ожирении вносит вклад постоянно повышенный лептин. В целом, про резистентность к грелину известно ещё меньше, чем про резистентность к лептину.
Изменённые уровни лептина и грелина при ожирении не стоит недооценивать. Судя по всему, резистентность к ним возникает главным образом в центральной нервной системе, в то время как эффекты на другие системы органов сохраняются. Предположительно, дисбаланс грелина и лептина вносит вклад в развитие гипертонии, нарушение репродуктивной функции,манифестацию нейродегенеративных заболеваний. Но это уже другая история.
Cui H, López M, Rahmouni K. The cellular and molecular bases of leptin and ghrelin resistance in obesity. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(6):338‐351.
de Candia P, Matarese G. Leptin and ghrelin: Sewing metabolism onto neurodegeneration. Neuropharmacology. 2018;136(Pt B):307‐316.
Müller TD, Nogueiras R, Andermann ML, et al. Ghrelin. Mol Metab. 2015;4(6):437‐460. Published 2015 Mar 21.
Rodríguez A. Novel molecular aspects of ghrelin and leptin in the control of adipobiology and the cardiovascular system. Obes Facts. 2014;7(2):82‐95.
Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML. The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes Rev. 2007;8(1):21‐34.
Теоретически грелин может участвовать не только в росте жира, но и вообще чего угодно (и мышц тоже, да). Грелин стимулирует выработку гормона роста в гипофизе и IGF-1 (главного медиатора эффектов гормона роста) в печени. У мышей без рецептора грелина масса тела снижена, но незначительно. Отсюда вывод, что, по крайней мере у мышей, роль грелина в росте всего тела второстепенна.
Вернёмся же к тучным людям. Итак, грелин у них понижен, а лептин повышен. Резистентность к лептину — явление признанное, но менее изученное, чем резистентность к инсулину. В последнем случае "поломан" внутриклеточный сигналинг от инсулинового рецептора. С лептином неясно. Есть версия, что нарушается транспорт лептина через ГЭБ. Например, если жирным мышам вводить лептин в кровоток — влияния на аппетит нет, а если непосредственно в мозг — есть. У людей с ожирением соотношение лептина в крови к лептину в цереброспинальной жидкости выше, чем у стройных. В то же время есть экспериментальные подтверждения и нарушений в сигналинге от лептинового рецептора внутрь нейрона, и снижения количества самих рецепторов. В резистентности к лептину может играть роль и системное воспаление, имеющее место при ожирении.
Лептин сам по себе — провоспалительная молекула. Он стимулирует нейтрофилы, дендритные клетки, фагоцитоз макрофагов, цитотоксичность NK клеток, пролиферацию Т-хелперных лимфоцитов и угнетает Т-регуляторные лимфоциты. Последние участвуют в подавлении воспаления. Мыши без лептина или рецептора к лептину защищены от аутоиммунных заболеваний, например, у них очень трудно вызвать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.
Интересно, что несмотря на сниженный уровень грелина при ожирении, резистентность к нему тоже развивается. У людей и грызунов с ожирением уровень грелина не падает после приёма пищи. Инъекции грелина что в кровь, что в мозг не вызывают секреции орексигенных нейропептидов в гипоталамусе жирных мышей. Занимательно, что резистентность к грелину у грызунов может вызвать даже кратковременная (12 часов) диета с высоким содержанием жиров и углеводов. У жирных мышей без лептина чувствительность к грелину не изменена. Напрашивается вывод, что в резистентность к грелину при ожирении вносит вклад постоянно повышенный лептин. В целом, про резистентность к грелину известно ещё меньше, чем про резистентность к лептину.
Изменённые уровни лептина и грелина при ожирении не стоит недооценивать. Судя по всему, резистентность к ним возникает главным образом в центральной нервной системе, в то время как эффекты на другие системы органов сохраняются. Предположительно, дисбаланс грелина и лептина вносит вклад в развитие гипертонии, нарушение репродуктивной функции,манифестацию нейродегенеративных заболеваний. Но это уже другая история.
Cui H, López M, Rahmouni K. The cellular and molecular bases of leptin and ghrelin resistance in obesity. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(6):338‐351.
de Candia P, Matarese G. Leptin and ghrelin: Sewing metabolism onto neurodegeneration. Neuropharmacology. 2018;136(Pt B):307‐316.
Müller TD, Nogueiras R, Andermann ML, et al. Ghrelin. Mol Metab. 2015;4(6):437‐460. Published 2015 Mar 21.
Rodríguez A. Novel molecular aspects of ghrelin and leptin in the control of adipobiology and the cardiovascular system. Obes Facts. 2014;7(2):82‐95.
Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML. The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes Rev. 2007;8(1):21‐34.