В интернете можно найти кучу советов принимать антикоагулянты и/или антиагреганты до и после прививки, в особенности это касается вакцинации Спутником V. Нужно ли это делать и откуда растут ноги у этих советов (которые, кстати, иногда дают врачи в пунктах вакцинации)?
Если коротко, то нет, этого делать не надо ни в коем случае. Вакцинация не является поводом к назначению либо отмене антикоагулянтов и/или антиагрегантов. Если вам их назначили ранее, то продолжайте принимать, если не назначали – принимать не надо.
Всё дело в том, что две векторные вакцины – конкретно AstraZeneca Vaxzevria/Covishield и Janssen в редких случаях способны вызывать тромбозы, причём в случае Janssen один тромбоз приходится примерно на миллион введённых доз. Практически всегда эти тромбозы случаются у женщин до 55 лет. Что же в них необычного?
Дело в том, что такие тромбозы нельзя лечить антикоагулянтами, в частности гепарином, и они как раз известны тем, что возникают вследствие приёма гепарина! Один из цитокинов (небольших информационных пептидных молекул) – тромбоцитарный фактор 4, или PF4 – способен изменять свою конформацию (пространственную структуру) под воздействием полианионов, и у некоторых людей вырабатываются антитела к комплексу PF4/полианион. Такое состояние характеризуется одновременно тромбозом и тромбоцитопенией (падением числа тромбоцитов), и лечится не так просто (терапия моноклональными антителами). В тех случаях, когда состояние вызывается гепарином, используется название ГИТ (HIT) – гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
Для случаев вакцинации вакциной AstraZeneca было придумано собственное название – VITT – вакциноиндуцированная тромботическая тромбоцитопения, и оно похоже на ГИТ как две капли воды.
Так как гепарин сам способен вызывать такие состояния, то и принимать его в качестве профилактики подобных осложнений бессмысленно и опасно!
Стоит отметить, что подобные случаи были зафиксированы только и исключительно для двух вакцин – AstraZeneca и Janssen – и не были зафиксированы для Спутника V. Если открыть отчёт по вакцинации Спутником в Аргентине, можно найти строчку trombocitopenia inmune – но это просто тромбоцитопения, никак не связанная с тромбозами.
Одной из возможных причин того, что Спутник не вызывает подобные осложнения, называется его хорошая очистка: две хроматографии и две ультрафильтрации по сравнению с одной хроматографией и одной ультрафильтрацией в вакцине AstraZeneca – например, в том случае, если этот полианион попадает в вакцину AstraZeneca из клеточной культуры, но пока что это лишь гипотеза.
Если коротко, то нет, этого делать не надо ни в коем случае. Вакцинация не является поводом к назначению либо отмене антикоагулянтов и/или антиагрегантов. Если вам их назначили ранее, то продолжайте принимать, если не назначали – принимать не надо.
Всё дело в том, что две векторные вакцины – конкретно AstraZeneca Vaxzevria/Covishield и Janssen в редких случаях способны вызывать тромбозы, причём в случае Janssen один тромбоз приходится примерно на миллион введённых доз. Практически всегда эти тромбозы случаются у женщин до 55 лет. Что же в них необычного?
Дело в том, что такие тромбозы нельзя лечить антикоагулянтами, в частности гепарином, и они как раз известны тем, что возникают вследствие приёма гепарина! Один из цитокинов (небольших информационных пептидных молекул) – тромбоцитарный фактор 4, или PF4 – способен изменять свою конформацию (пространственную структуру) под воздействием полианионов, и у некоторых людей вырабатываются антитела к комплексу PF4/полианион. Такое состояние характеризуется одновременно тромбозом и тромбоцитопенией (падением числа тромбоцитов), и лечится не так просто (терапия моноклональными антителами). В тех случаях, когда состояние вызывается гепарином, используется название ГИТ (HIT) – гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
Для случаев вакцинации вакциной AstraZeneca было придумано собственное название – VITT – вакциноиндуцированная тромботическая тромбоцитопения, и оно похоже на ГИТ как две капли воды.
Так как гепарин сам способен вызывать такие состояния, то и принимать его в качестве профилактики подобных осложнений бессмысленно и опасно!
Стоит отметить, что подобные случаи были зафиксированы только и исключительно для двух вакцин – AstraZeneca и Janssen – и не были зафиксированы для Спутника V. Если открыть отчёт по вакцинации Спутником в Аргентине, можно найти строчку trombocitopenia inmune – но это просто тромбоцитопения, никак не связанная с тромбозами.
Одной из возможных причин того, что Спутник не вызывает подобные осложнения, называется его хорошая очистка: две хроматографии и две ультрафильтрации по сравнению с одной хроматографией и одной ультрафильтрацией в вакцине AstraZeneca – например, в том случае, если этот полианион попадает в вакцину AstraZeneca из клеточной культуры, но пока что это лишь гипотеза.
Один из частых вопросов, которые можно услышать – почему говорят об отсутствии клеточного иммунитета после инактивированных вакцин (в частности, КовиВака). На самом деле, конечно, всё не так просто.
Здесь имеется в виду цитотоксический ответ T-киллеров.
На поверхности клеток существуют молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые у человека ещё называются HLA – человеческий лейкоцитарный антиген. На MHC попадают короткие пептиды, которые образуются при протеолизе белков (разборке их на запчасти) внутри клетки. T-лимфоциты реагируют именно на эти пептиды, то есть, чтобы получить T-клеточный ответ, нужно вначале обучить иммунную систему, презентовав на MHC эти пептиды.
Но MHC существует два вида, MHC I и MHC II.
MHC I есть у всех ядерных клеток, и именно MHC I распознаётся CD8 T-лимфоцитами (T-киллерами).
MHC II есть только у профессиональных антигенпрезентирующих клеток, и MHC II распознаётся CD4 T-лимфоцитами (T-хелперами).
* профессиональные клетки тоже экспрессируют MHC I, поэтому в самом начале и было сказано, что всё не так просто
Если чужеродный белок будет съеден антигенпрезентирующей клеткой (как и происходит в случае инактивированных вакцин), то его пептиды попадут на MHC II, и будут активировать T-хелперы. Для того, чтобы активировать T-киллеры, чужеродный белок должен быть презентован изнутри обычной, непрофессиональной клетки. Именно так работают и векторные, и мРНК-вакцины – белок транслируется с мРНК внутри обычных клеток.
Однако существуют способы обойти эту схему – можно подсунуть белок снаружи с помощью хитрого адъюванта, как это делается в субъединичной вакцине Novavax. Однако в случае инактивированных вакцин о каком-то значимом цитотоксическом ответе, вероятно, следует забыть.
Следует отметить, что инактивированные вакцины в целом показали себя не с лучшей стороны во время этой пандемии – китайские инактивированные вакцины посыпались первыми, а КовиВак, несмотря на обещанную иммуногенность в ~85%, по данным народных исследований и вовсе с трудом дотягивает до иммуногенности в 50% (и то не факт) – такая вакцина лучше, чем ничего, но, конечно, не идёт ни в какое сравнение со Спутником V.
Здесь имеется в виду цитотоксический ответ T-киллеров.
На поверхности клеток существуют молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые у человека ещё называются HLA – человеческий лейкоцитарный антиген. На MHC попадают короткие пептиды, которые образуются при протеолизе белков (разборке их на запчасти) внутри клетки. T-лимфоциты реагируют именно на эти пептиды, то есть, чтобы получить T-клеточный ответ, нужно вначале обучить иммунную систему, презентовав на MHC эти пептиды.
Но MHC существует два вида, MHC I и MHC II.
MHC I есть у всех ядерных клеток, и именно MHC I распознаётся CD8 T-лимфоцитами (T-киллерами).
MHC II есть только у профессиональных антигенпрезентирующих клеток, и MHC II распознаётся CD4 T-лимфоцитами (T-хелперами).
* профессиональные клетки тоже экспрессируют MHC I, поэтому в самом начале и было сказано, что всё не так просто
Если чужеродный белок будет съеден антигенпрезентирующей клеткой (как и происходит в случае инактивированных вакцин), то его пептиды попадут на MHC II, и будут активировать T-хелперы. Для того, чтобы активировать T-киллеры, чужеродный белок должен быть презентован изнутри обычной, непрофессиональной клетки. Именно так работают и векторные, и мРНК-вакцины – белок транслируется с мРНК внутри обычных клеток.
Однако существуют способы обойти эту схему – можно подсунуть белок снаружи с помощью хитрого адъюванта, как это делается в субъединичной вакцине Novavax. Однако в случае инактивированных вакцин о каком-то значимом цитотоксическом ответе, вероятно, следует забыть.
Следует отметить, что инактивированные вакцины в целом показали себя не с лучшей стороны во время этой пандемии – китайские инактивированные вакцины посыпались первыми, а КовиВак, несмотря на обещанную иммуногенность в ~85%, по данным народных исследований и вовсе с трудом дотягивает до иммуногенности в 50% (и то не факт) – такая вакцина лучше, чем ничего, но, конечно, не идёт ни в какое сравнение со Спутником V.
В продолжение истории про Ковивак короткая заметка: насколько логично делать Ковивак после болезни или Спутника, и насколько логично делать Спутник после Ковивака?
Действительно, если человек ранее переболел ковидом или был вакцинирован Спутником, то после Ковивака у него наблюдается рост титра антител. К сожалению, в подавляющем большинстве случаев этот рост минимален и составляет порядка 200 единиц (AU) по тест-системе Abbott (отметим, однако, что на нынешний момент неизвестно, насколько мы можем ориентироваться на показания этой тест-системы).
В случае ревакцинации Спутником после Ковивака можно наблюдать хороший ответ (например, 2000 AU) уже после первой дозы Спутника.
Скорее всего, Ковивак действительно способен праймировать лимфоциты, однако буст всё-таки придётся делать более эффективной вакциной, векторной или мРНК.
В связи с этим охота за Ковиваком представляется попросту неразумной тратой времени. Скорее всего, вы быстрее найдёте ковид, чем Ковивак.
Действительно, если человек ранее переболел ковидом или был вакцинирован Спутником, то после Ковивака у него наблюдается рост титра антител. К сожалению, в подавляющем большинстве случаев этот рост минимален и составляет порядка 200 единиц (AU) по тест-системе Abbott (отметим, однако, что на нынешний момент неизвестно, насколько мы можем ориентироваться на показания этой тест-системы).
В случае ревакцинации Спутником после Ковивака можно наблюдать хороший ответ (например, 2000 AU) уже после первой дозы Спутника.
Скорее всего, Ковивак действительно способен праймировать лимфоциты, однако буст всё-таки придётся делать более эффективной вакциной, векторной или мРНК.
В связи с этим охота за Ковиваком представляется попросту неразумной тратой времени. Скорее всего, вы быстрее найдёте ковид, чем Ковивак.
Посвящается всем пытающимся определить титр антител после введения стандарта ВОЗ.
Ситуация: есть 14 конкурирующих стандартов.
– 14?! Абсурд! Нам необходимо разработать один универсальный стандарт на все случаи жизни.
...
Ситуация: есть 15 конкурирующих стандартов.
(цит. Рэндал Манро, xkcd)
Пытаясь хоть как-то причесать под одну гребёнку все эти бесчисленные Roche, Abbott и Diasorin, ВОЗ ввела стандарт binding antibody units (BAU) для (полу-)количественных тестов для определения титра антител против SARS-CoV-2. Для этого было создано ограниченное количество калибровочных наборов, которые получили производители этих самых тестов.
Не будем углубляться в тонкости калибровки (которая, честно говоря, представляется малореальной, потому что если вы откалибруете два тестовых набора разных производителей, например, на 20 BAU/мл на одном образце, то на другом образце первый набор может показать 20, а второй, к примеру, 23), а рассмотрим последствия этой стандартизации.
Тут было бы всё ничего, только Росздравназдор обязал выдавать результаты тестирования именно в BAU, и тут началась чехарда. Первым делом удар пал на тесты Diasorin, для которых волевым решением был введён коэффициент 1 Diasorin = 2,6 BAU. При этом коэффициент относится к совершенно другому тесту этой компании, и люди, делавшие одновременно тесты Abbott Quant и Diasorin, с удивлением обнаруживали разницу в два раза (к примеру).
Но дело-то в том, что эти тесты совершенно разные! Abbott Quant выдаёт антитела только к RBD-домену S-белка, а Diasorin – ко всему S-белку. Эти тесты очень плохо коррелируют друг с другом; более того, корреляция результатов этих тестов со степенью защиты от заражения находится под сомнением (возможно, антитела к NTD, которые не видит Abbott, но видит Diasorin, крайне важны).
Следующим моментом стало появление новой тест-системы Вектор-Бест, сразу откалиброванной в BAU. Взяв некоторое (очень небольшое) количество Abbott и Вектор-Бестов, удалось (очень примерно) определить соотношение 1 эбботовский BAU = 1.6 вектор-бестовских BAU.
Зачем эти BAU тогда нужны, если они у всех абсолютно разные? На этот вопрос, пожалуй, не сможет ответить никто. Но по крайней мере, если вы вдруг решили мониторить динамику титра собственных антител, то делайте это хотя бы одной и той же тест-системой.
Ситуация: есть 14 конкурирующих стандартов.
– 14?! Абсурд! Нам необходимо разработать один универсальный стандарт на все случаи жизни.
...
Ситуация: есть 15 конкурирующих стандартов.
(цит. Рэндал Манро, xkcd)
Пытаясь хоть как-то причесать под одну гребёнку все эти бесчисленные Roche, Abbott и Diasorin, ВОЗ ввела стандарт binding antibody units (BAU) для (полу-)количественных тестов для определения титра антител против SARS-CoV-2. Для этого было создано ограниченное количество калибровочных наборов, которые получили производители этих самых тестов.
Не будем углубляться в тонкости калибровки (которая, честно говоря, представляется малореальной, потому что если вы откалибруете два тестовых набора разных производителей, например, на 20 BAU/мл на одном образце, то на другом образце первый набор может показать 20, а второй, к примеру, 23), а рассмотрим последствия этой стандартизации.
Тут было бы всё ничего, только Росздравназдор обязал выдавать результаты тестирования именно в BAU, и тут началась чехарда. Первым делом удар пал на тесты Diasorin, для которых волевым решением был введён коэффициент 1 Diasorin = 2,6 BAU. При этом коэффициент относится к совершенно другому тесту этой компании, и люди, делавшие одновременно тесты Abbott Quant и Diasorin, с удивлением обнаруживали разницу в два раза (к примеру).
Но дело-то в том, что эти тесты совершенно разные! Abbott Quant выдаёт антитела только к RBD-домену S-белка, а Diasorin – ко всему S-белку. Эти тесты очень плохо коррелируют друг с другом; более того, корреляция результатов этих тестов со степенью защиты от заражения находится под сомнением (возможно, антитела к NTD, которые не видит Abbott, но видит Diasorin, крайне важны).
Следующим моментом стало появление новой тест-системы Вектор-Бест, сразу откалиброванной в BAU. Взяв некоторое (очень небольшое) количество Abbott и Вектор-Бестов, удалось (очень примерно) определить соотношение 1 эбботовский BAU = 1.6 вектор-бестовских BAU.
Зачем эти BAU тогда нужны, если они у всех абсолютно разные? На этот вопрос, пожалуй, не сможет ответить никто. Но по крайней мере, если вы вдруг решили мониторить динамику титра собственных антител, то делайте это хотя бы одной и той же тест-системой.
Раз мы начали говорить про пептиды, то нельзя не упомянуть единственную вакцину со 100% эффективностью, а именно ЭпиВакКорону.
ЭпиВак – вакцинный продукт, который в списке вакцин-кандидатов на сайте ВОЗ называется белковой субъединичной вакциной, но это не так (или, как минимум, не совсем так).
Здесь нам придётся обратиться к структуре белка. Белок состоит из аминокислот – органических соединений особого вида, содержащих карбоксильную (-COOH) и аминную (-NH₂) группы. Карбоксильная группа одной аминокислоты и аминная группа другой могут соединяться друг с другом пептидной связью, образуя дипептид, и так далее – именно так и устроен белок, в первом приближении являющийся пептидом.
Однако белок не является просто длинной лентой из аминокислот, на более высоком (вторичная структура) уровне эта лента сворачивается в спиральные структуры по четыре аминокислоты на виток (α-спирали), либо может укладываться (анти-)параллельно самой себе (β-листы). Третичная структура представляет собой взаимодействие элементов структуры вторичной (гидрофобные взаимодействия – на поверхности молекулы оказываются полярные гидрофильные группы, а неполярные группы оказываются изолированы от водной среды). Четвертичная структура – это взаимодействие нескольких субъединиц в составе полипептидного комплекса.
Так вот, что же представляет собой ЭпиВакКорона? Это химерный белок, произведённый в бактерии Escherichia coli, то есть в кишечной палочке. Он состоит из мальтоза-связывающего белка (MBP, МСБ) этой самой кишечной палочки и нуклеокапсидного белка (N-белка) коронавируса SARS-CoV-2. К этому химерному белку химически сконъюгирован (присоединён) короткий пептид шиповидного белка (спайк, S-белок) коронавируса.
Антитела могут образовываться только к достаточно большим белкам (короткие пептиды они игнорируют), именно поэтому создатели ЭпиВака посадили пептид на химерный белок.
Но конформация этого пептида лишь в редких случаях будет совпадать с конформацией этого участка в нативном S-белке (в натуральном вирусе SARS-CoV-2). И даже если это удастся, то антигенсвязывающих сайтов (паратопов) в мономерном иммуноглобулине (например, IgG) целых две штуки, и другой паратоп будет связываться с эпитопом (частью антигена, с которой связываются антитела) в химерном белке.
Последствия выбора такой схемы проявились сразу же: у части иммунизированных ЭпиВакКороной появились некие антитела, которые не обнаруживались стандартными тестами, но обнаруживались специальной тест-системой Вектора. Эта же тест-система ловила антитела переболевших, но не привитых Спутником.
Участники народных исследований (@epivakorona) собрали в общей сложности плазму 55 привитых ЭпиВаком и провели ряд экспериментов, показавших отсутствие нейтрализации вируса сывороткой плазмы этих людей, положительным контролем служили сыворотки переболевших и вакцинированных Спутником.
Что же по эпидемиологической эффективности? Там тоже всё очень плохо. Появились тексты публикаций РосПотребНадзора, в которых говорилось о поразительной эффективности ЭпиВака, да только вот не было сравнения с группой плацебо. Если сравнить со средними данными по Москве, то внезапно получалось, что привитые ЭпиВаком болели и умирали чаще, чем непривитые (на самом деле, скорее всего, это не так – данные по популяции занижены, плюс прививали не средних людей).
Кстати, если бы они делали настоящий S-белок, у них бы тоже ничего не получилось, потому что в кишечной палочке он будет иметь совсем другую конформацию, иначе гликозилирован. В идеальном случае его надо делать в культуре клеток человека.
Считать это недоразумение вакциной, конечно, мы не можем. Прививайтесь Спутником и проверяйте, что на ампулах действительно написано Гам-КОВИД-Вак.
ЭпиВак – вакцинный продукт, который в списке вакцин-кандидатов на сайте ВОЗ называется белковой субъединичной вакциной, но это не так (или, как минимум, не совсем так).
Здесь нам придётся обратиться к структуре белка. Белок состоит из аминокислот – органических соединений особого вида, содержащих карбоксильную (-COOH) и аминную (-NH₂) группы. Карбоксильная группа одной аминокислоты и аминная группа другой могут соединяться друг с другом пептидной связью, образуя дипептид, и так далее – именно так и устроен белок, в первом приближении являющийся пептидом.
Однако белок не является просто длинной лентой из аминокислот, на более высоком (вторичная структура) уровне эта лента сворачивается в спиральные структуры по четыре аминокислоты на виток (α-спирали), либо может укладываться (анти-)параллельно самой себе (β-листы). Третичная структура представляет собой взаимодействие элементов структуры вторичной (гидрофобные взаимодействия – на поверхности молекулы оказываются полярные гидрофильные группы, а неполярные группы оказываются изолированы от водной среды). Четвертичная структура – это взаимодействие нескольких субъединиц в составе полипептидного комплекса.
Так вот, что же представляет собой ЭпиВакКорона? Это химерный белок, произведённый в бактерии Escherichia coli, то есть в кишечной палочке. Он состоит из мальтоза-связывающего белка (MBP, МСБ) этой самой кишечной палочки и нуклеокапсидного белка (N-белка) коронавируса SARS-CoV-2. К этому химерному белку химически сконъюгирован (присоединён) короткий пептид шиповидного белка (спайк, S-белок) коронавируса.
Антитела могут образовываться только к достаточно большим белкам (короткие пептиды они игнорируют), именно поэтому создатели ЭпиВака посадили пептид на химерный белок.
Но конформация этого пептида лишь в редких случаях будет совпадать с конформацией этого участка в нативном S-белке (в натуральном вирусе SARS-CoV-2). И даже если это удастся, то антигенсвязывающих сайтов (паратопов) в мономерном иммуноглобулине (например, IgG) целых две штуки, и другой паратоп будет связываться с эпитопом (частью антигена, с которой связываются антитела) в химерном белке.
Последствия выбора такой схемы проявились сразу же: у части иммунизированных ЭпиВакКороной появились некие антитела, которые не обнаруживались стандартными тестами, но обнаруживались специальной тест-системой Вектора. Эта же тест-система ловила антитела переболевших, но не привитых Спутником.
Участники народных исследований (@epivakorona) собрали в общей сложности плазму 55 привитых ЭпиВаком и провели ряд экспериментов, показавших отсутствие нейтрализации вируса сывороткой плазмы этих людей, положительным контролем служили сыворотки переболевших и вакцинированных Спутником.
Что же по эпидемиологической эффективности? Там тоже всё очень плохо. Появились тексты публикаций РосПотребНадзора, в которых говорилось о поразительной эффективности ЭпиВака, да только вот не было сравнения с группой плацебо. Если сравнить со средними данными по Москве, то внезапно получалось, что привитые ЭпиВаком болели и умирали чаще, чем непривитые (на самом деле, скорее всего, это не так – данные по популяции занижены, плюс прививали не средних людей).
Кстати, если бы они делали настоящий S-белок, у них бы тоже ничего не получилось, потому что в кишечной палочке он будет иметь совсем другую конформацию, иначе гликозилирован. В идеальном случае его надо делать в культуре клеток человека.
Считать это недоразумение вакциной, конечно, мы не можем. Прививайтесь Спутником и проверяйте, что на ампулах действительно написано Гам-КОВИД-Вак.
Сегодня хотелось бы немного поговорить о следующих высказываниях Александра Гинцбурга, руководителя центра Гамалеи, и Константина Чернова, директора по развитию центра Чумакова.
«Победу отдали, несмотря на очевидное: количество смертей от РНК-содержащих вакцин (по этой технологии сделана Moderna) намного превышает количество смертей на 100 тысяч от AstraZeneca… Pfizer отдавать (победу) совсем было неприлично, потому что количество смертей там столько... в 25 раз больше, чем у AstraZeneca» [1]
«Там смертей – не побочных эффектов, смертей – от Pfizer цифра на миллион применений доходит в некоторых странах до 40 человек. Не побочных эффектов, подчёркиваю, смертей...» [2]
Эти 40 человек (а если быть точнее, 41) уже всплывали в одной статье [3] (отозванной в том числе и нашими усилиями тоже). Данные взяли из статистики по Нидерландам, где вакцинация шла по классической для Европы схеме по группам риска [4]:
1. Работники домов престарелых/инвалидов, сотрудники СМП и ковидариев
2. Граждане 80+
3. Граждане 75+
4. Массовая гражданская вакцинация.
Статистика была взята на срезе 29 мая 2021, когда большинство вакцинированных составляли как раз группы 1, 2 и 3, а из группы 4 в статистику вакцинированных могли попасть только единицы. Таким образом, всё, что мы видим – это статистику смертей среди пожилых, причём, как указано в источнике этих данных [5], «смерть после вакцинации не означает, что побочный эффект вакцины является причиной смерти».
Всё, что сделали господа Гинцбург и Чернов – сравнили смертность среди молодой популяции (КовиВак прививают до 60 лет, Спутник разрешили для пожилых в конце декабря 2020, но вакцинация изначально была доступна для 18+) со смертностью среди пожилых.
Остаётся только догадываться, почему представители научных учреждений использовали антивакцинаторскую риторику вместо того, чтобы трезво взглянуть на представленные данные.
[1] Александр Гинцбург, центр Гамалеи, https://ria.ru/20210506/moderna-1731274322.html
[2] Константин Чернов, центр Чумакова, https://www.youtube.com/watch?v=hBpB3jiV0xs (13:15)
[3] Harald Walach et al, «The Safety of COVID-19 Vaccinations – We Should Rethink the Policy», https://www.mdpi.com/2076-393X/9/7/693/htm
[4] Нидерланды разрешили прививать подростков вакциной Pfizer, https://ria.ru/20210630/pfizer-1739264438.html
[5] Update van bijwerkingen, https://www.lareb.nl/pages/update-van-bijwerkingen
«Победу отдали, несмотря на очевидное: количество смертей от РНК-содержащих вакцин (по этой технологии сделана Moderna) намного превышает количество смертей на 100 тысяч от AstraZeneca… Pfizer отдавать (победу) совсем было неприлично, потому что количество смертей там столько... в 25 раз больше, чем у AstraZeneca» [1]
«Там смертей – не побочных эффектов, смертей – от Pfizer цифра на миллион применений доходит в некоторых странах до 40 человек. Не побочных эффектов, подчёркиваю, смертей...» [2]
Эти 40 человек (а если быть точнее, 41) уже всплывали в одной статье [3] (отозванной в том числе и нашими усилиями тоже). Данные взяли из статистики по Нидерландам, где вакцинация шла по классической для Европы схеме по группам риска [4]:
1. Работники домов престарелых/инвалидов, сотрудники СМП и ковидариев
2. Граждане 80+
3. Граждане 75+
4. Массовая гражданская вакцинация.
Статистика была взята на срезе 29 мая 2021, когда большинство вакцинированных составляли как раз группы 1, 2 и 3, а из группы 4 в статистику вакцинированных могли попасть только единицы. Таким образом, всё, что мы видим – это статистику смертей среди пожилых, причём, как указано в источнике этих данных [5], «смерть после вакцинации не означает, что побочный эффект вакцины является причиной смерти».
Всё, что сделали господа Гинцбург и Чернов – сравнили смертность среди молодой популяции (КовиВак прививают до 60 лет, Спутник разрешили для пожилых в конце декабря 2020, но вакцинация изначально была доступна для 18+) со смертностью среди пожилых.
Остаётся только догадываться, почему представители научных учреждений использовали антивакцинаторскую риторику вместо того, чтобы трезво взглянуть на представленные данные.
[1] Александр Гинцбург, центр Гамалеи, https://ria.ru/20210506/moderna-1731274322.html
[2] Константин Чернов, центр Чумакова, https://www.youtube.com/watch?v=hBpB3jiV0xs (13:15)
[3] Harald Walach et al, «The Safety of COVID-19 Vaccinations – We Should Rethink the Policy», https://www.mdpi.com/2076-393X/9/7/693/htm
[4] Нидерланды разрешили прививать подростков вакциной Pfizer, https://ria.ru/20210630/pfizer-1739264438.html
[5] Update van bijwerkingen, https://www.lareb.nl/pages/update-van-bijwerkingen
БиоКад и новая векторная вакцина
С начала пандемии БиоКад успел посотрудничать в изготовлении разного рода векторных вакцин: первой была совместная с Вектором вакцина на основе вируса везикулярного стоматита (не имеет никакого отношения к печально известной ЭпиВакКороне) [1]. На сегодняшний день ни одна вакцина от SARS-CoV-2 на основе rVSV не удалась, а сведения о них очень обрывочны – насколько нам известно, все они провалились на этапе доклиники. Это немного печально, ведь раньше rVSV замечательно показал себя в качестве вакцинного вектора от Эболы.
Все ныне существующие векторные вакцины от SARS-CoV-2 построены на аденовекторах – это Спутник V (Ad26 + Ad5), AstraZeneca (ChAd26), Janssen (Ad26), Convidecia (Ad5). БиоКад, разумеется, участвует в производстве именно Спутника [2], но сейчас они начали испытания вакцины собственного дизайна на основе аденоассоциированного вектора (AAV) [3]. Что же здесь странного?
Аденоассоциированный вирус – это не аденовирус. Его геном очень мал (4,7 тысячи нуклеотидов) [4], состоит из регионов rep (репликация) и cap (капсид). Сам по себе AAV неспособен реплицироваться – для этого ему нужен другой вирус (аденовирус или герпесвирус). Разные серотипы AAV тропны к разным тканям. Геном AAV, представленный одноцепочечной ДНК, достраивается до двух нитей и может подолгу существовать в ядре в виде эписомальной ДНК, но что самое важное – он способен (правда, не с очень высокой частотой) встраиваться в 19 хромосому (можем посоветовать [5] в качестве научно-популярного объяснения).
Эти качества AAV делают его идеальным инструментом для некоторых видов генной терапии, однако выбор rAAV (рекомбинантного AAV) в качестве вектора для вакцины представляется крайне необычным.
Другая особенность этой вакцины – использование RBD, а не целого S-белка. Попытки создания рекомбинантных субъединичных вакцин на основе только RBD уже предпринимались и мы с нетерпением ждём каких-либо данных об их эффективности; мы действительно не так много знаем о роли антител к NTD, хотя и подозреваем, что они весьма важны.
Учитывая, что разрешены I/II фазы КИ новой вакцины БиоКада, следует думать, что доклинику эта вакцина прошла. Что ж, с нетерпением ждём хоть каких-то подробностей.
[1] Biocad сможет начать массовое производство вакцины от COVID-19 к концу года, https://www.forbes.ru/tehnologii/401583-biocad-smozhet-nachat-massovoe-proizvodstvo-vakciny-ot-covid-19-k-koncu-goda
[2] БиоКад стал четвёртой площадкой для производства вакцины Спутник V, https://vademec.ru/news/2020/12/15/biokad-stal-chetvertoy-ploshchadkoy-dlya-proizvodstva-vaktsiny-sputnik-v/
[3] Государственный реестр лекарственных средств, https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=fbb77586-7fff-453b-9c30-061eddebce6b&CIPermGUID=5F1DA329-EFA5-4751-A44F-AB9884412F13
[4] R. Jude Samulski, Nicholas Muzyczka, AAV-Mediated Gene Therapy for Research and Therapeutic Purposes, https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-virology-031413-085355
[5] Виктория Скопенкова, Анна Шмидт, Крохотные курьеры: как аденоассоциированные вирусы спасают жизни, https://biomolecula.ru/articles/krokhotnye-kurery-kak-adenoassotsiirovannye-virusy-spasaiut-zhizni
С начала пандемии БиоКад успел посотрудничать в изготовлении разного рода векторных вакцин: первой была совместная с Вектором вакцина на основе вируса везикулярного стоматита (не имеет никакого отношения к печально известной ЭпиВакКороне) [1]. На сегодняшний день ни одна вакцина от SARS-CoV-2 на основе rVSV не удалась, а сведения о них очень обрывочны – насколько нам известно, все они провалились на этапе доклиники. Это немного печально, ведь раньше rVSV замечательно показал себя в качестве вакцинного вектора от Эболы.
Все ныне существующие векторные вакцины от SARS-CoV-2 построены на аденовекторах – это Спутник V (Ad26 + Ad5), AstraZeneca (ChAd26), Janssen (Ad26), Convidecia (Ad5). БиоКад, разумеется, участвует в производстве именно Спутника [2], но сейчас они начали испытания вакцины собственного дизайна на основе аденоассоциированного вектора (AAV) [3]. Что же здесь странного?
Аденоассоциированный вирус – это не аденовирус. Его геном очень мал (4,7 тысячи нуклеотидов) [4], состоит из регионов rep (репликация) и cap (капсид). Сам по себе AAV неспособен реплицироваться – для этого ему нужен другой вирус (аденовирус или герпесвирус). Разные серотипы AAV тропны к разным тканям. Геном AAV, представленный одноцепочечной ДНК, достраивается до двух нитей и может подолгу существовать в ядре в виде эписомальной ДНК, но что самое важное – он способен (правда, не с очень высокой частотой) встраиваться в 19 хромосому (можем посоветовать [5] в качестве научно-популярного объяснения).
Эти качества AAV делают его идеальным инструментом для некоторых видов генной терапии, однако выбор rAAV (рекомбинантного AAV) в качестве вектора для вакцины представляется крайне необычным.
Другая особенность этой вакцины – использование RBD, а не целого S-белка. Попытки создания рекомбинантных субъединичных вакцин на основе только RBD уже предпринимались и мы с нетерпением ждём каких-либо данных об их эффективности; мы действительно не так много знаем о роли антител к NTD, хотя и подозреваем, что они весьма важны.
Учитывая, что разрешены I/II фазы КИ новой вакцины БиоКада, следует думать, что доклинику эта вакцина прошла. Что ж, с нетерпением ждём хоть каких-то подробностей.
[1] Biocad сможет начать массовое производство вакцины от COVID-19 к концу года, https://www.forbes.ru/tehnologii/401583-biocad-smozhet-nachat-massovoe-proizvodstvo-vakciny-ot-covid-19-k-koncu-goda
[2] БиоКад стал четвёртой площадкой для производства вакцины Спутник V, https://vademec.ru/news/2020/12/15/biokad-stal-chetvertoy-ploshchadkoy-dlya-proizvodstva-vaktsiny-sputnik-v/
[3] Государственный реестр лекарственных средств, https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=fbb77586-7fff-453b-9c30-061eddebce6b&CIPermGUID=5F1DA329-EFA5-4751-A44F-AB9884412F13
[4] R. Jude Samulski, Nicholas Muzyczka, AAV-Mediated Gene Therapy for Research and Therapeutic Purposes, https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-virology-031413-085355
[5] Виктория Скопенкова, Анна Шмидт, Крохотные курьеры: как аденоассоциированные вирусы спасают жизни, https://biomolecula.ru/articles/krokhotnye-kurery-kak-adenoassotsiirovannye-virusy-spasaiut-zhizni
Опубликована статистика по заболеваемости после вакцинации в Санкт-Петербурге на 23.07.2021 [1]. По данным Комитета по здравоохранению, среди привитых Спутником V заболели 1,8%, КовиВаком – 0,9%, ЭпиВакКороной – 6%.
Если отбросить тот факт, что КовиВаком не вакцинируют граждан старше 60 лет (что положительно сказывается на его статистике), то мы можем даже примерно рассчитать эффективность каждой из вышеперечисленных вакцин против заражения.
Для этого нам нужно знать население Санкт-Петербурга: 5384342 человека [2], даты начала вакцинации ЭпиВакКороной: 12.04.2021 [3], КовиВаком: 25.05.2021 [4] и Спутником (05.12.2020 начали вакцинировать уязвимые группы населения), также нам потребуется статистика заболеваемости на данные даты [5].
Эти даты нам следует сдвинуть для того, чтобы получить даты первого введения второй дозы препарата: 26.12.2020 для Спутника (+3 недели), 26.04.2021 для ЭпиВакКороны (+2 недели), 08.06.2021 для КовиВака (+2 недели)
Период с указанных дат для Спутника составил 209 дней. За этот период заболело 14672 вакцинированных двумя дозами любого из трёх препаратов. Количество заболевших на начало периода составило 223336 человек, на конец периода – 513329 человека [5], за указанный период заболело 275321 невакцинированных человек, или 6,09% от их количества.
Для КовиВака данный период составил 45 дней. Мы не можем точно узнать количество заболевших вакцинированных за этот период. На начало этого периода заболело 446427 человек [5], следовательно, за этот период заболело 66902 человек. Мы не знаем точное количество вакцинированных, заболевших за этот период, поэтому воспользуемся приближением: (14672 * 66902) / 289993 = 3385 человек. На начало периода в Санкт-Петербурге было привито 604672 человека [6]. Таким образом, за этот период заболело 63517 непривитых петербуржца, или 1,33 % от их количества.
Для ЭпиВакКороны данный период составил 88 дней. На начало этого периода заболело 412864 человек [5], следовательно, за этот период заболело 100465 человек. Для вакцинированных воспользуемся приближением воспользуемся приближением: (14672 * 100465) / 289993 = 5083 человека. На начало периода в Санкт-Петербурге было привито 392940 человек [6]. Таким образом, за этот период заболело 95392 непривитых петербуржца, или 1,91% от их количества.
Попробуем рассчитать эпидемиологическую эффективность вакцин за указанные периоды.
Для Спутника: 1-(1,8/6,09) = 70,4%
Для КовиВака: 1-(0,9/1,33) = 32,3%
Для ЭпиВакКороны: 1-(6/1,91) = -214% (минус 214% !!!!!!)
Прививайтесь своим ЭпиВаком сами.
1. Фонтанка, В Смольном рассказали, какая из трех вакцин защитила петербуржцев от коронавируса лучше всего, https://www.fontanka.ru/2021/08/02/70057487/
2. Росстат, Оценка численности постоянного населения на 1 января 2021 года и в среднем за 2020 год, https://web.archive.org/web/20210319185917/https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/wJkrbrPg/Popul2021_Site.xls
3. Фонтанка, «ЭпиВакКорона» мягко пошла: в Петербурге делают первые прививки, https://www.fontanka.ru/2021/04/12/69862307/
4. КовиВак — CoviVac :: Проект V1V2, https://t.me/CoviVacChumakova/39908
5. COVID-19 Data Repository by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University, https://github.com/CSSEGISandData/COVID-19.git
6. GOGOV, Количество привитых от коронавируса в Санкт-Петербурге, https://gogov.ru/covid-v-stats/spb
Если отбросить тот факт, что КовиВаком не вакцинируют граждан старше 60 лет (что положительно сказывается на его статистике), то мы можем даже примерно рассчитать эффективность каждой из вышеперечисленных вакцин против заражения.
Для этого нам нужно знать население Санкт-Петербурга: 5384342 человека [2], даты начала вакцинации ЭпиВакКороной: 12.04.2021 [3], КовиВаком: 25.05.2021 [4] и Спутником (05.12.2020 начали вакцинировать уязвимые группы населения), также нам потребуется статистика заболеваемости на данные даты [5].
Эти даты нам следует сдвинуть для того, чтобы получить даты первого введения второй дозы препарата: 26.12.2020 для Спутника (+3 недели), 26.04.2021 для ЭпиВакКороны (+2 недели), 08.06.2021 для КовиВака (+2 недели)
Период с указанных дат для Спутника составил 209 дней. За этот период заболело 14672 вакцинированных двумя дозами любого из трёх препаратов. Количество заболевших на начало периода составило 223336 человек, на конец периода – 513329 человека [5], за указанный период заболело 275321 невакцинированных человек, или 6,09% от их количества.
Для КовиВака данный период составил 45 дней. Мы не можем точно узнать количество заболевших вакцинированных за этот период. На начало этого периода заболело 446427 человек [5], следовательно, за этот период заболело 66902 человек. Мы не знаем точное количество вакцинированных, заболевших за этот период, поэтому воспользуемся приближением: (14672 * 66902) / 289993 = 3385 человек. На начало периода в Санкт-Петербурге было привито 604672 человека [6]. Таким образом, за этот период заболело 63517 непривитых петербуржца, или 1,33 % от их количества.
Для ЭпиВакКороны данный период составил 88 дней. На начало этого периода заболело 412864 человек [5], следовательно, за этот период заболело 100465 человек. Для вакцинированных воспользуемся приближением воспользуемся приближением: (14672 * 100465) / 289993 = 5083 человека. На начало периода в Санкт-Петербурге было привито 392940 человек [6]. Таким образом, за этот период заболело 95392 непривитых петербуржца, или 1,91% от их количества.
Попробуем рассчитать эпидемиологическую эффективность вакцин за указанные периоды.
Для Спутника: 1-(1,8/6,09) = 70,4%
Для КовиВака: 1-(0,9/1,33) = 32,3%
Для ЭпиВакКороны: 1-(6/1,91) = -214% (минус 214% !!!!!!)
Прививайтесь своим ЭпиВаком сами.
1. Фонтанка, В Смольном рассказали, какая из трех вакцин защитила петербуржцев от коронавируса лучше всего, https://www.fontanka.ru/2021/08/02/70057487/
2. Росстат, Оценка численности постоянного населения на 1 января 2021 года и в среднем за 2020 год, https://web.archive.org/web/20210319185917/https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/wJkrbrPg/Popul2021_Site.xls
3. Фонтанка, «ЭпиВакКорона» мягко пошла: в Петербурге делают первые прививки, https://www.fontanka.ru/2021/04/12/69862307/
4. КовиВак — CoviVac :: Проект V1V2, https://t.me/CoviVacChumakova/39908
5. COVID-19 Data Repository by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University, https://github.com/CSSEGISandData/COVID-19.git
6. GOGOV, Количество привитых от коронавируса в Санкт-Петербурге, https://gogov.ru/covid-v-stats/spb
Скорее всего, к нашим вчерашним расчётам об отрицательной эффективности ЭпиВакКороны [1] следует добавить некоторые размышления на тему того, почему именно такие цифры могли получиться.
Прежде всего, эпидемиологическая эффективность действительно может быть отрицательной: например, если человек получит плацебо и перестанет соблюдать меры осторожности. Но эффективность в минус 214% – крайне серьёзные цифры, однако расчёты в целом верны: дело в том, что расчётная эффективность Спутника V и КовиВака совпадает с ожидаемой с крайне высокой точностью (для такого рода вычислений).
Гипотеза 1, неверная: на самом деле ЭпиВакКороной прививали до указанной даты, например, сотрудников РосПотребНадзора. Да, действительно, такое явление наблюдалось, но двумя компонентами ЭВК было привито 16269 человек, в то время как поставка ЭВК в Санкт-Петербург в апреле 2021 года была рассчитана на 14 тысяч человек [2]. Какое-то влияние привитых вне рамок гражданской вакцинации на эту статистику исключить нельзя, но оно будет минимальным (порядка 3 тысяч человек максимум со сдвигом на те месяцы, когда не было вспышки – можно не принимать в расчёт). Оговоримся сразу: даже если бы мы отсчитывали дату начала вакцинации ЭпиВакКороны с даты начала вакцинации Спутником, то эффективность ЭпиВака была бы нулевой. Но, конечно, это не так – она строго отрицательна.
Гипотеза 2: ЭпиВакКороной прививали уязвимые группы населения. Это верно в частности за счёт позиционирования ЭпиВака как «мягкой» вакцины [2]. Здесь вопрос может касаться не только вероятности заражения, а вероятности симптоматического течения: как известно, тяжесть заболевания растёт с возрастом.
Гипотеза 3: изменение социального поведения, отказ от дистанцирования и ношения средств индивидуальной защиты (СИЗ). Могло бы сыграть некоторую роль, если бы в Санкт-Петербурге люди носили СИЗ, что вызывает обоснованные сомнения, так как даже в общественном транспорте масочный режим не соблюдался. [3]
Гипотеза 4: ЭпиВакКорону выбирали люди, принципиально не соблюдавшие меры дистанцирования и не использующие СИЗ (антипрививочники/антимасочники). Действительно, после того, как были опубликованы научно обоснованные подозрения в полной неэффективности этого препарата [4,5], он стал пользоваться определённой популярностью среди антивакцинаторов, считавших, что это плацебо (это определённо не так: защиты, конечно, от ЭпиВака нет, но побочные эффекты никуда не деваются). Эта гипотеза предполагает, что значительная часть людей, выбравших ЭпиВакКорону, характеризуется самым нездоровым социальным поведением (худшим, чем среди непривитой популяции).
Гипотеза 5, жуткая: если вырабатываемые антитела действительно связываются с пептидами ЭпиВакКороны и химерным белком-носителем (ранее мы полагали, что исключительно с химерным белком-носителем [6]), то они гипотетически могут низкоаффинно связываться с S-белком SARS-CoV-2, что (опять же гипотетически) может вести к эффекту антителозависимого усиления инфекции. Мы не склонны рассматривать эту гипотезу как состоятельную на текущий момент, поскольку нет никаких данных в её пользу (и вряд ли они появятся), однако совсем отвергать её нельзя.
Краткое резюме: мы полагаем, что с наибольшей вероятностью эффект реального снижения эпидемиологической эффективности ЭпиВакКороны значительно ниже нуля могло дать сочетание факторов, описанных в гипотезах 2, 3 и 4.
1. Правда о прививках, https://t.me/vaccines_truth/10
2. Фонтанка, «ЭпиВакКорона» мягко пошла: в Петербурге делают первые прививки, https://www.fontanka.ru/2021/04/12/69862307/
3. РБК, В Петербурге пригрозили не пускать в транспорт без масок и перчаток, https://www.rbc.ru/society/19/05/2021/60a5393f9a7947502c589d02
4. Д. Лагуткин, А. Криницкий, «ЭпиВакКорона» глазами участников клинических испытаний и ученых-биологов, https://trv-science.ru/2021/03/epivakkorona-trials/
5. А.А. Криницкий et al, Исследование иммуногенности и потенциальной протективности вакцины «ЭпиВакКорона», https://covid19-preprints.microbe.ru/article/252
6. Правда о прививках, https://t.me/vaccines_truth/7
Прежде всего, эпидемиологическая эффективность действительно может быть отрицательной: например, если человек получит плацебо и перестанет соблюдать меры осторожности. Но эффективность в минус 214% – крайне серьёзные цифры, однако расчёты в целом верны: дело в том, что расчётная эффективность Спутника V и КовиВака совпадает с ожидаемой с крайне высокой точностью (для такого рода вычислений).
Гипотеза 1, неверная: на самом деле ЭпиВакКороной прививали до указанной даты, например, сотрудников РосПотребНадзора. Да, действительно, такое явление наблюдалось, но двумя компонентами ЭВК было привито 16269 человек, в то время как поставка ЭВК в Санкт-Петербург в апреле 2021 года была рассчитана на 14 тысяч человек [2]. Какое-то влияние привитых вне рамок гражданской вакцинации на эту статистику исключить нельзя, но оно будет минимальным (порядка 3 тысяч человек максимум со сдвигом на те месяцы, когда не было вспышки – можно не принимать в расчёт). Оговоримся сразу: даже если бы мы отсчитывали дату начала вакцинации ЭпиВакКороны с даты начала вакцинации Спутником, то эффективность ЭпиВака была бы нулевой. Но, конечно, это не так – она строго отрицательна.
Гипотеза 2: ЭпиВакКороной прививали уязвимые группы населения. Это верно в частности за счёт позиционирования ЭпиВака как «мягкой» вакцины [2]. Здесь вопрос может касаться не только вероятности заражения, а вероятности симптоматического течения: как известно, тяжесть заболевания растёт с возрастом.
Гипотеза 3: изменение социального поведения, отказ от дистанцирования и ношения средств индивидуальной защиты (СИЗ). Могло бы сыграть некоторую роль, если бы в Санкт-Петербурге люди носили СИЗ, что вызывает обоснованные сомнения, так как даже в общественном транспорте масочный режим не соблюдался. [3]
Гипотеза 4: ЭпиВакКорону выбирали люди, принципиально не соблюдавшие меры дистанцирования и не использующие СИЗ (антипрививочники/антимасочники). Действительно, после того, как были опубликованы научно обоснованные подозрения в полной неэффективности этого препарата [4,5], он стал пользоваться определённой популярностью среди антивакцинаторов, считавших, что это плацебо (это определённо не так: защиты, конечно, от ЭпиВака нет, но побочные эффекты никуда не деваются). Эта гипотеза предполагает, что значительная часть людей, выбравших ЭпиВакКорону, характеризуется самым нездоровым социальным поведением (худшим, чем среди непривитой популяции).
Гипотеза 5, жуткая: если вырабатываемые антитела действительно связываются с пептидами ЭпиВакКороны и химерным белком-носителем (ранее мы полагали, что исключительно с химерным белком-носителем [6]), то они гипотетически могут низкоаффинно связываться с S-белком SARS-CoV-2, что (опять же гипотетически) может вести к эффекту антителозависимого усиления инфекции. Мы не склонны рассматривать эту гипотезу как состоятельную на текущий момент, поскольку нет никаких данных в её пользу (и вряд ли они появятся), однако совсем отвергать её нельзя.
Краткое резюме: мы полагаем, что с наибольшей вероятностью эффект реального снижения эпидемиологической эффективности ЭпиВакКороны значительно ниже нуля могло дать сочетание факторов, описанных в гипотезах 2, 3 и 4.
1. Правда о прививках, https://t.me/vaccines_truth/10
2. Фонтанка, «ЭпиВакКорона» мягко пошла: в Петербурге делают первые прививки, https://www.fontanka.ru/2021/04/12/69862307/
3. РБК, В Петербурге пригрозили не пускать в транспорт без масок и перчаток, https://www.rbc.ru/society/19/05/2021/60a5393f9a7947502c589d02
4. Д. Лагуткин, А. Криницкий, «ЭпиВакКорона» глазами участников клинических испытаний и ученых-биологов, https://trv-science.ru/2021/03/epivakkorona-trials/
5. А.А. Криницкий et al, Исследование иммуногенности и потенциальной протективности вакцины «ЭпиВакКорона», https://covid19-preprints.microbe.ru/article/252
6. Правда о прививках, https://t.me/vaccines_truth/7