Лептин и грелин: репродуктивная система
⠀
Размножение — это, по сути, единственное, что "нужно" руководителям симуляций от живых организмов. Размножение — процесс крайне ресурсоёмкий, и особям, решившим к этому процессу приступить, следует быть к нему максимально подготовленными. Энергетический статус (то есть, пребывание в положительном, нейтральном или отрицательном балансе энергии) — важный критерий готовности к размножению. Организм, долго пребывающий в дефиците энергии, скорее всего, не выносит, не выкормит, не защитит своё потомство. Грелин и лептин, будучи сенсорами энергетического статуса организма, серьёзно влияют на репродуктивную функцию. Рецепторы к этим гормонам можно найти не только в гипоталамусе, но и в яичниках, семенниках, эндометрии и даже на самом эмбрионе перед имплантацией. Также, грелин и лептин локально вырабатываются самими гонадами.
⠀
Лептин играет роль в старте пубертата и менопаузы. Существует даже гипотеза "критической массы жира", сформулированная американским учёным Роуз Фриш. Гипотеза гласит, что для наступления пуберта и нормального функционирования репродуктивной системы во взрослом организме, процент жира должен быть сверх определённой границы минимума, которая, конечно, может быть индивидуальной. Чем ниже масса жира, тем меньше лептина вырабатывается, тем позже наступают менструации. Менопауза тоже запаздывает при низком уровне лептина. При высоком — наступает, наоборот, раньше. Кстати, в то время, как эстрогены стимулируют секрецию лептина, андрогены, напротив, угнетают.
⠀
Через нейропептиды GALP, CART и MCH лептин стимулирует выработку гипоталамусом гонадолиберина. Последний сигнализирует гипофизу о том, что пора выделять ФСГ и ЛГ. Лептин может действовать на гипофиз и напрямую. Стоит ли объяснять, почему инфертильность при ожирении связывают с лептинорезистентностью?
Жирные мыши без лептина стерильны, но становятся фертильными после инъекций экзогенного лептина. То, почему они, имея ожирение, сохраняют чувствительность к лептину объясняется тем, что их гипоталамус не подвергался регулярным "атакам" постоянно увеличивающихся концентраций лептина. А именно это обычно происходит при развитии ожирения, когда с продукцией эндогенного лептина проблем нет.
Не только экстремально высокий, но и экстремально низкий % подкожного жира может вызывать инфертильность. Функциональная гипоталамическая аменорея также может быть связана с заниженным лептином. Более того, аменорея встречается и у женщин с нормальным весом, лептин у них при этом снижен, что подчёркивает первостепенную роль именно лептина, а не % жира.
В одном из исследований у пациенток с аменореей на фоне низкого % жира приём рекомбинантного лептина повысил уровень ЛГ уже через 2 недели, а через 3 месяца увеличил объем яичников, средний размер фолликулов и число доминантных фолликулов. Кстати, хочу поинтересоваться у девушек, стали бы вы принимать экзогенный лептин чтобы удержать нефизиологично низкий для вас % подкожного жира, не отключая менструальный цикл? Учитывая, что на сегодняшний момент далеко не все эффекты лептина полностью изучены.
Грелин действует на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось противоположно лептину — угнетает секрецию гонадолиберина и ЛГ. То есть, говорит прямо: "Голодаешь? Нечего тогда размножаться, приведи сначала в порядок свой энергетический статус." На периферическом уровне он тоже проявляет эффекты — ингибирует ЛГ- и ХГЧ-зависимую секрецию тестостерона в семенниках, тормозит сперматогенез. А в яичниках — угнетает синтез прогестерона жёлтым телом. Правда, последнее было показано только in vitro.
Грелин и андрогены действуют друг на друга в противоположные стороны: грелин угнетает секрецию андрогенов, андрогены — секрецию грелина. Грелин понижен у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) по сравнению со здоровыми женщинами с таким же ИМТ. Препараты с антиандрогенным эффектом и оральные контрацептивы повышают уровень грелина при СПКЯ. Предположительно, низкий грелин у женщин с СПКЯ не справляется с тем, чтобы притормаживать секрецию ЛГ гипофизом.
⠀
Размножение — это, по сути, единственное, что "нужно" руководителям симуляций от живых организмов. Размножение — процесс крайне ресурсоёмкий, и особям, решившим к этому процессу приступить, следует быть к нему максимально подготовленными. Энергетический статус (то есть, пребывание в положительном, нейтральном или отрицательном балансе энергии) — важный критерий готовности к размножению. Организм, долго пребывающий в дефиците энергии, скорее всего, не выносит, не выкормит, не защитит своё потомство. Грелин и лептин, будучи сенсорами энергетического статуса организма, серьёзно влияют на репродуктивную функцию. Рецепторы к этим гормонам можно найти не только в гипоталамусе, но и в яичниках, семенниках, эндометрии и даже на самом эмбрионе перед имплантацией. Также, грелин и лептин локально вырабатываются самими гонадами.
⠀
Лептин играет роль в старте пубертата и менопаузы. Существует даже гипотеза "критической массы жира", сформулированная американским учёным Роуз Фриш. Гипотеза гласит, что для наступления пуберта и нормального функционирования репродуктивной системы во взрослом организме, процент жира должен быть сверх определённой границы минимума, которая, конечно, может быть индивидуальной. Чем ниже масса жира, тем меньше лептина вырабатывается, тем позже наступают менструации. Менопауза тоже запаздывает при низком уровне лептина. При высоком — наступает, наоборот, раньше. Кстати, в то время, как эстрогены стимулируют секрецию лептина, андрогены, напротив, угнетают.
⠀
Через нейропептиды GALP, CART и MCH лептин стимулирует выработку гипоталамусом гонадолиберина. Последний сигнализирует гипофизу о том, что пора выделять ФСГ и ЛГ. Лептин может действовать на гипофиз и напрямую. Стоит ли объяснять, почему инфертильность при ожирении связывают с лептинорезистентностью?
Жирные мыши без лептина стерильны, но становятся фертильными после инъекций экзогенного лептина. То, почему они, имея ожирение, сохраняют чувствительность к лептину объясняется тем, что их гипоталамус не подвергался регулярным "атакам" постоянно увеличивающихся концентраций лептина. А именно это обычно происходит при развитии ожирения, когда с продукцией эндогенного лептина проблем нет.
Не только экстремально высокий, но и экстремально низкий % подкожного жира может вызывать инфертильность. Функциональная гипоталамическая аменорея также может быть связана с заниженным лептином. Более того, аменорея встречается и у женщин с нормальным весом, лептин у них при этом снижен, что подчёркивает первостепенную роль именно лептина, а не % жира.
В одном из исследований у пациенток с аменореей на фоне низкого % жира приём рекомбинантного лептина повысил уровень ЛГ уже через 2 недели, а через 3 месяца увеличил объем яичников, средний размер фолликулов и число доминантных фолликулов. Кстати, хочу поинтересоваться у девушек, стали бы вы принимать экзогенный лептин чтобы удержать нефизиологично низкий для вас % подкожного жира, не отключая менструальный цикл? Учитывая, что на сегодняшний момент далеко не все эффекты лептина полностью изучены.
Грелин действует на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось противоположно лептину — угнетает секрецию гонадолиберина и ЛГ. То есть, говорит прямо: "Голодаешь? Нечего тогда размножаться, приведи сначала в порядок свой энергетический статус." На периферическом уровне он тоже проявляет эффекты — ингибирует ЛГ- и ХГЧ-зависимую секрецию тестостерона в семенниках, тормозит сперматогенез. А в яичниках — угнетает синтез прогестерона жёлтым телом. Правда, последнее было показано только in vitro.
Грелин и андрогены действуют друг на друга в противоположные стороны: грелин угнетает секрецию андрогенов, андрогены — секрецию грелина. Грелин понижен у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) по сравнению со здоровыми женщинами с таким же ИМТ. Препараты с антиандрогенным эффектом и оральные контрацептивы повышают уровень грелина при СПКЯ. Предположительно, низкий грелин у женщин с СПКЯ не справляется с тем, чтобы притормаживать секрецию ЛГ гипофизом.
ЛГ вместе с повышенным инсулином (что очень часто случается при СПКЯ из-за инсулинорезистентности) способствуют выработке андрогенных гормонов яичниками. Из-за нехватки грелина локально ингибировать стероидогенную активность ЛГ тоже не выходит.
Лептин и грелин влияют и на способность забеременеть. Рецепторы к лептину и грелину экспрессируются в эндометрии, плаценте и даже самом эмбрионе перед имплантацией. В то время как лептин способствует имплантации эмбриона, грелин, напротив, препятствует ей. Что логично, ведь если потенциальная мать находится в отрицательном балансе энергии, ресурсов на вынашивание ребёнка ей тем более не хватит.
Вывод: Земля катастрофически перенаселена, ресурсы исчерпываются, среда модифицируется. Добровольная самостерилизация — одно из решений. Достичь её можно двумя путями: отдаться неконтролируемому чревоугодию или же жёстко контролируемому подгону своего тела под самые высокие стандарты современной фитнес-индустрии. Или не так надо? Ладно. Быть жирным плохо, быть очень худым тоже плохо.
Tena-Sempere M. Interaction between energy homeostasis and reproduction: central effects of leptin and ghrelin on the reproductive axis. Horm Metab Res. 2013;45(13):919‐927.
Budak E, Fernández Sánchez M, Bellver J, Cerveró A, Simón C, Pellicer A. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductive system. Fertil Steril. 2006;85(6):1563‐1581.
Лептин и грелин влияют и на способность забеременеть. Рецепторы к лептину и грелину экспрессируются в эндометрии, плаценте и даже самом эмбрионе перед имплантацией. В то время как лептин способствует имплантации эмбриона, грелин, напротив, препятствует ей. Что логично, ведь если потенциальная мать находится в отрицательном балансе энергии, ресурсов на вынашивание ребёнка ей тем более не хватит.
Вывод: Земля катастрофически перенаселена, ресурсы исчерпываются, среда модифицируется. Добровольная самостерилизация — одно из решений. Достичь её можно двумя путями: отдаться неконтролируемому чревоугодию или же жёстко контролируемому подгону своего тела под самые высокие стандарты современной фитнес-индустрии. Или не так надо? Ладно. Быть жирным плохо, быть очень худым тоже плохо.
Tena-Sempere M. Interaction between energy homeostasis and reproduction: central effects of leptin and ghrelin on the reproductive axis. Horm Metab Res. 2013;45(13):919‐927.
Budak E, Fernández Sánchez M, Bellver J, Cerveró A, Simón C, Pellicer A. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductive system. Fertil Steril. 2006;85(6):1563‐1581.
Коэнзим Q10 (CoQ10), он же убихинон, многим известен как антиоксидант и участник синтеза АТФ в митохондриях. CoQ10 по химической природе - 1,4-бензохинон (бензол с кислородом у первого и четвёртого углеродных атомов) с одной метильной, двумя о-метильными группами и длинным гидрофобным хвостом из 10 повторяющихся единиц изопрена. Именно хвост делает CoQ10 жирорастворимым и заякоривает его в гидрофобной мембране, именно из-за хвоста он и носит в названии десятку. Кстати, изопренов в хвосте может быть не 10, а, например 9. Так, в организме грызунов превалирует CoQ9, а у нас - CoQ10. Буква “Q” приходит из английского слова “quinone” (=”хинон”), a “уби” - из “ubiquitous” - “повсеместный, вездесущий”. Почему “коэнзим”? Потому что он является кофактором для ферментов (ака энзимов) дыхательной цепи митохондрий. Задача ферментных комплексов дыхательной (ака электрон-транспортной) цепи - переправить протоны, оторванные от молекул питательных веществ, в межмембранное пространство митохондрии из митохондриального матрикса. Далее на энергии движения протонов по градиенту концентрации (из межмембранного пространства в матрикс) АТФ-синтаза присоединяет фосфат к АДФ, генерируя АТФ. Почитать об этом подробнее, хоть и в шуточной форме, можно в посте от 06.02.20.
CoQ10 не является ни непосредственным участником синтеза АТФ, ни непосредственной составляющей ферментных комплексов. Главная способность CoQ10 в том, что он принимает на себя электроны (в составе водорода) и легко их отдаёт. Делать это CoQ10 помогает строение его молекулы: связь между водородом и кислородом, торчащим из кольца, относительно слабая. Зачем всё это нужно? Для синтеза АТФ необходимы накопленные протоны (ионы водорода). От питательных веществ отрываются не протоны сами по себе, а водород, атом которого содержит ещё и электрон. Чтобы после отделения протонов от электронов последние не начали в прямом смысле бомбить собой молекулы клетки, в дыхательной цепи нужны переносчики электронов, дабы впоследствии передать их на кислород и получить безобидную воду. В дыхательной цепи такими переносчиками как раз являются CoQ10 и цитохром с. CoQ10, в зависимости от того, сколько на нём электронов, может находиться в окисленном (совсем без водорода - убихинон), полуокисленном (с одним водородом - семихинон) и восстановленном (с двумя водородами - убихинол) состояниях.
CoQ10, кстати, содержится не только в мембранах митохондрий, но также в других клеточных мембранах. Например, в цитоплазматической и в мембранах лизосом. В них он тоже играет роль приёмника электронов, но уже не для протекания окислительного фосфорилирования, а для борьбы с оксидативным стрессом. Встречая свободный радикал с неспаренным электроном, CoQ10 вручает ему водород, один электрон на водороде и один электрон на свободном радикале образуют пару, и опасность повреждения макромолекул клетки неспаренным электроном минует. CoQ10 может и косвенно участвовать в антиоксидантной защите, поддерживая восстановленное состояние других молекул-антиоксидантов (например, токоферолов), передавая им всё тот же водород.
Не стоит думать, что CoQ10 в митохондриях нужен только для синтеза АТФ. Он и в этих органоидах играет роль ловца свободных радикалов, что архиважно. Ведь, учитывая, что на кислород постоянно передаются электроны, риск генерации активных форм кислорода в митохондриях очень высок. Для этого к кислороду всего-то нужно присоединить не два, а один электрон. Такие баги постоянно случаются, но, благо, также постоянно корректируются.
Всех вас здесь собравшихся, разумеется, интересует прикладной аспект, причём, в первую очередь, спортивная его сторона. После омега-3 и мультивитаминных комплексов CoQ10 является самой продаваемой добавкой. Что можно ожидать от приёма CoQ10? Более эффективного аэробного энергообеспечения (ведь CoQ10 является участником дыхательной цепи, финал которой - синтез АТФ), и, следовательно, снижения интенсивности анаэробного энергообеспечения. Анаэробный синтез АТФ (в цитоплазматической части гликолиза) сопровождается также синтезом лактата, накопление которого приводит к мышечной усталости.
CoQ10 не является ни непосредственным участником синтеза АТФ, ни непосредственной составляющей ферментных комплексов. Главная способность CoQ10 в том, что он принимает на себя электроны (в составе водорода) и легко их отдаёт. Делать это CoQ10 помогает строение его молекулы: связь между водородом и кислородом, торчащим из кольца, относительно слабая. Зачем всё это нужно? Для синтеза АТФ необходимы накопленные протоны (ионы водорода). От питательных веществ отрываются не протоны сами по себе, а водород, атом которого содержит ещё и электрон. Чтобы после отделения протонов от электронов последние не начали в прямом смысле бомбить собой молекулы клетки, в дыхательной цепи нужны переносчики электронов, дабы впоследствии передать их на кислород и получить безобидную воду. В дыхательной цепи такими переносчиками как раз являются CoQ10 и цитохром с. CoQ10, в зависимости от того, сколько на нём электронов, может находиться в окисленном (совсем без водорода - убихинон), полуокисленном (с одним водородом - семихинон) и восстановленном (с двумя водородами - убихинол) состояниях.
CoQ10, кстати, содержится не только в мембранах митохондрий, но также в других клеточных мембранах. Например, в цитоплазматической и в мембранах лизосом. В них он тоже играет роль приёмника электронов, но уже не для протекания окислительного фосфорилирования, а для борьбы с оксидативным стрессом. Встречая свободный радикал с неспаренным электроном, CoQ10 вручает ему водород, один электрон на водороде и один электрон на свободном радикале образуют пару, и опасность повреждения макромолекул клетки неспаренным электроном минует. CoQ10 может и косвенно участвовать в антиоксидантной защите, поддерживая восстановленное состояние других молекул-антиоксидантов (например, токоферолов), передавая им всё тот же водород.
Не стоит думать, что CoQ10 в митохондриях нужен только для синтеза АТФ. Он и в этих органоидах играет роль ловца свободных радикалов, что архиважно. Ведь, учитывая, что на кислород постоянно передаются электроны, риск генерации активных форм кислорода в митохондриях очень высок. Для этого к кислороду всего-то нужно присоединить не два, а один электрон. Такие баги постоянно случаются, но, благо, также постоянно корректируются.
Всех вас здесь собравшихся, разумеется, интересует прикладной аспект, причём, в первую очередь, спортивная его сторона. После омега-3 и мультивитаминных комплексов CoQ10 является самой продаваемой добавкой. Что можно ожидать от приёма CoQ10? Более эффективного аэробного энергообеспечения (ведь CoQ10 является участником дыхательной цепи, финал которой - синтез АТФ), и, следовательно, снижения интенсивности анаэробного энергообеспечения. Анаэробный синтез АТФ (в цитоплазматической части гликолиза) сопровождается также синтезом лактата, накопление которого приводит к мышечной усталости.
Если накопление лактата отсрочить, можно надеяться на поддержание работоспособности мышц в течение более долгого времени.
Что мы имеем на практике?
Сила, выносливость. (1) Большинство исследований (1-8 недель приёма от 90 до 300мг в сутки) на здоровых людях не показывают ни повышения максимального потребления кислорода (VO2max), ни повышения выносливости, ни повышения силы. Однако в единичных исследованиях эти показатели улучшаются по сравнению с контрольными группами. Например, (2) 17 здоровых человек (не спортсменов) в последовательных циклах принимали плацебо, 100мг CoQ10 и 300мг CoQ10 в течение 8 дней. После каждого цикла проводились два теста на велотренажере: необходимо педалировать с максимально возможной скоростью в течение 10 секунд, во время второго теста ожидается падение производительности по сравнению с первым. Приём 300мг CoQ10 в среднем на 30% отменил снижение производительности во втором тесте. И всё же, общая тенденция по исследованиям - эффект на производительность либо слабый, либо отсутствует.
Посттренировочное повреждение мышц. Чем интенсивнее нагрузка, тем сильнее оксидативный стресс (ведь митохондрии работают на пределе возможностей), а, следовательно, повреждение и последующее локальное воспаление в мышцах. Приём CoQ10 в общей тенденции (1) снижает маркеры повреждения мышц (мышечная креатинкиназа, миоглобин) в плазме крови после нагрузки. Но, конечно, есть много исследований, где приём CoQ10 не оказывает влияния на эти показатели.
Если почитать мета-анализы, создаётся впечатление, что чем тренированнее человек, тем меньший эффект на него оказывает приём CoQ10. Что логично, у такого и митохондрий больше, чтоб не перегружаться анаэробным метаболизмом во время тренировок, и общий уровень синтеза эндогенного CoQ10 выше в целях адаптации к нагрузкам.
Другие области применения CoQ10.
Оксидативный стресс. Напомню, что это не мифическое маркетинговое понятие из альтернативной медицины, а конкретное состояние, которое характеризуется невозможностью антиоксидантной системы клетки нейтрализовать продуцируемые в ходе жизнедеятельности активные формы кислорода. Антиоксидантная система представлена ферментами (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза) и небольшими, часто небелковыми молекулами (глутатион, токоферолы, CoQ10, аскорбиновая кислота и множество других), которые реагируют с активными формами кислорода.
Оксидативный стресс может возникать при сниженной активности антиоксидантной системы или при чрезмерной продукции АФК, но чаще всего имеет место и то, и другое.
Я, например, в магистратуре занималась оксидативным стрессом в атеросклерозе. Атеросклеротическая артерия подвержена гипоксии из-за утолщения интимы, а, как ни парадоксально, сниженное поступление кислорода в митохондрии меняет работу белковых комплексов дыхательной цепи, что сопровождается повышенной продукцией АФК. АФК эскалируют воспаление в стенке артерии, поэтому борьба с оксидативным стрессом (не только с ним одним, но и с ним в том числе) вполне рациональна. Это и других заболеваний касается.
В свежем мете-анализе 2020 года (3) оценивались 17 РКИ. Исследования проводились на пациентах с СД2, сердечно-сосудистыми заболеваниями, ревматоидным артритом, заболеваниями почек, гепатоцеллюлярной карциномой, мигренями и биполярным расстройством. Приём CoQ10 снизил уровень малондиальдегида (маркер оксидативного стресса), повысил общую антиоксидантную способность (total antioxidant capacity) и активность супероксиддисмутазы. Никак не повлиял на уровень глутатиона, оксида азота (крайне важен для нормальной физиологии сосудов, снижен при оксидативном стрессе), активность каталазы и глутатион пероксидазы.
Эффект был более выражен при приёме от 200мг в день и от 8 недель. Также эффект лучше проявлялся на больных СД2 и пожилых пациентах. Это можно объяснить тем, что антиоксидантная защита снижается с возрастом.
Что мы имеем на практике?
Сила, выносливость. (1) Большинство исследований (1-8 недель приёма от 90 до 300мг в сутки) на здоровых людях не показывают ни повышения максимального потребления кислорода (VO2max), ни повышения выносливости, ни повышения силы. Однако в единичных исследованиях эти показатели улучшаются по сравнению с контрольными группами. Например, (2) 17 здоровых человек (не спортсменов) в последовательных циклах принимали плацебо, 100мг CoQ10 и 300мг CoQ10 в течение 8 дней. После каждого цикла проводились два теста на велотренажере: необходимо педалировать с максимально возможной скоростью в течение 10 секунд, во время второго теста ожидается падение производительности по сравнению с первым. Приём 300мг CoQ10 в среднем на 30% отменил снижение производительности во втором тесте. И всё же, общая тенденция по исследованиям - эффект на производительность либо слабый, либо отсутствует.
Посттренировочное повреждение мышц. Чем интенсивнее нагрузка, тем сильнее оксидативный стресс (ведь митохондрии работают на пределе возможностей), а, следовательно, повреждение и последующее локальное воспаление в мышцах. Приём CoQ10 в общей тенденции (1) снижает маркеры повреждения мышц (мышечная креатинкиназа, миоглобин) в плазме крови после нагрузки. Но, конечно, есть много исследований, где приём CoQ10 не оказывает влияния на эти показатели.
Если почитать мета-анализы, создаётся впечатление, что чем тренированнее человек, тем меньший эффект на него оказывает приём CoQ10. Что логично, у такого и митохондрий больше, чтоб не перегружаться анаэробным метаболизмом во время тренировок, и общий уровень синтеза эндогенного CoQ10 выше в целях адаптации к нагрузкам.
Другие области применения CoQ10.
Оксидативный стресс. Напомню, что это не мифическое маркетинговое понятие из альтернативной медицины, а конкретное состояние, которое характеризуется невозможностью антиоксидантной системы клетки нейтрализовать продуцируемые в ходе жизнедеятельности активные формы кислорода. Антиоксидантная система представлена ферментами (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза) и небольшими, часто небелковыми молекулами (глутатион, токоферолы, CoQ10, аскорбиновая кислота и множество других), которые реагируют с активными формами кислорода.
Оксидативный стресс может возникать при сниженной активности антиоксидантной системы или при чрезмерной продукции АФК, но чаще всего имеет место и то, и другое.
Я, например, в магистратуре занималась оксидативным стрессом в атеросклерозе. Атеросклеротическая артерия подвержена гипоксии из-за утолщения интимы, а, как ни парадоксально, сниженное поступление кислорода в митохондрии меняет работу белковых комплексов дыхательной цепи, что сопровождается повышенной продукцией АФК. АФК эскалируют воспаление в стенке артерии, поэтому борьба с оксидативным стрессом (не только с ним одним, но и с ним в том числе) вполне рациональна. Это и других заболеваний касается.
В свежем мете-анализе 2020 года (3) оценивались 17 РКИ. Исследования проводились на пациентах с СД2, сердечно-сосудистыми заболеваниями, ревматоидным артритом, заболеваниями почек, гепатоцеллюлярной карциномой, мигренями и биполярным расстройством. Приём CoQ10 снизил уровень малондиальдегида (маркер оксидативного стресса), повысил общую антиоксидантную способность (total antioxidant capacity) и активность супероксиддисмутазы. Никак не повлиял на уровень глутатиона, оксида азота (крайне важен для нормальной физиологии сосудов, снижен при оксидативном стрессе), активность каталазы и глутатион пероксидазы.
Эффект был более выражен при приёме от 200мг в день и от 8 недель. Также эффект лучше проявлялся на больных СД2 и пожилых пациентах. Это можно объяснить тем, что антиоксидантная защита снижается с возрастом.
Что касается СД2 - в патогенезе всегда ожирение (не говорим о наследственных формах), ожирение сопровождается митохондриальными дисфункциями, такие митохондрии будут генерировать много, очень много АФК. Иными словами - чем сильнее оксидативный стресс у пациента на момент начала исследования, тем выраженнее эффект от CoQ10.
Хроническое воспаление. Ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания печени сопровождаются вялотекущим системным воспалением. Маркеры такого хронического воспаления - С-реактивный белок, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа. Мета-анализ семнадцати РКИ (4) указывает на то, что приём CoQ10 снижает эти показатели по сравнению с плацебо. И это, разумеется, никак не говорит о том, что CoQ10 сам по себе обладает целебной силой. Однако может рассматриваться как вспомогательное средство в дополнение к основной терапии в зависимости от контекста, и если врач посчитает рациональным. К слову о контексте: мета-анализ тринадцати РКИ (5), где влияние CoQ10 на маркеры воспаления оценивалось только у пациентов с ишемической болезнью сердца, не показал эффективности добавки.
Болезни сердечно-сосудистой системы. Сердце - один из лидирующих органов по потреблению АТФ. Известно, что тяжесть симптомов сердечной недостаточности обратно коррелирует с содержанием CoQ10 в миокарде. Cамым крупным РКИ эффективности CoQ10 в качестве вспомогательной терапии является Q-SYMBIO (6). В этом исследовании участвовали 420 пациентов с сердечной недостаточностью, наблюдавшихся в 17 медицинских центрах Европы, Азии и Австралии. В CoQ10 группе добавка принималась в дозировке 300мг в день в течение 2х лет. Результаты у Q-SYMBIO были радужные: снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 43% в CoQ10 группе (в течение 2х лет), а также общее улучшение симптоматики сердечной недостаточности согласно функциональной классификации New York Heart Association. Однако здесь надо отметить, что улучшение симптомов наблюдалось в основном в Европейской когорте пациентов. Q-SYMBIO также критикуют за то, что 93% участников на момент начала исследования относились к функциональному классу III по New York Heart Association, соответственно, возникает проблема с экстраполяцией результатов на людей с симптомами сердечной недостаточности, относящихся к другим классам.
В мета-анализах других РКИ с небольшими выборками (7) улучшений симптоматики сердечной недостаточности на фоне приёма CoQ10 не отмечалось. Спорным остаётся влияние CoQ10 на липидный профиль и артериальной давление. В некоторых исследованиях CoQ10 повышает ЛПВП холестерин.
В этом разделе обязательно нужно отметить, что CoQ10 взаимодействует с варфарином - антикоагулянтом, который часто пожизненно показан пациентам с сердечной недостаточностью. Ускоряя метаболизацию варфарина, CoQ10 увеличивает риск тромбозов.
Миотоксичность статинов. Прошу отнестись к этому пункту критично, он спорный. Механизм действия статинов - блокирование работы фермента HMG-редуктазы, которая катализирует синтез мевалоновой кислоты. Последняя - предшественник холестерина и терпенов. А гидрофобный хвост CoQ10, о котором я писала в начале, по химической природе как раз является терпеном. Одно из редких побочных действий статинов - боли в мышцах. Если предположение, что в основе этой побочки как раз лежит угнетение синтеза эндогенного CoQ10 (что, однако, никак не мешает получать CoQ10 с пищей). Есть (8) исследование (60 человек в возрасте от 47 до 67 лет), где приём CoQ10 в дозировке 200мг в день в течение 3х месяцев улучшил субъективные ощущения (опросник со шкалой) пациентов с мышечными болями на фоне приёма статинов. Из более-менее объективных показателей - снизилась частота мышечных спазмов в CoQ10 группе. В другом исследовании (9) участвовало 50 пациентов в возрасте от 63 до 67 лет, CoQ10 группа принимала 100мг добавки в день в течение месяца. Участники CoQ10 группы отметили снижение мышечных болей, но, опять же, основываясь на ощущениях (опросник). Маркеры повреждения мышц (креатинкиназа) между группами не изменились.
Хроническое воспаление. Ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания печени сопровождаются вялотекущим системным воспалением. Маркеры такого хронического воспаления - С-реактивный белок, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа. Мета-анализ семнадцати РКИ (4) указывает на то, что приём CoQ10 снижает эти показатели по сравнению с плацебо. И это, разумеется, никак не говорит о том, что CoQ10 сам по себе обладает целебной силой. Однако может рассматриваться как вспомогательное средство в дополнение к основной терапии в зависимости от контекста, и если врач посчитает рациональным. К слову о контексте: мета-анализ тринадцати РКИ (5), где влияние CoQ10 на маркеры воспаления оценивалось только у пациентов с ишемической болезнью сердца, не показал эффективности добавки.
Болезни сердечно-сосудистой системы. Сердце - один из лидирующих органов по потреблению АТФ. Известно, что тяжесть симптомов сердечной недостаточности обратно коррелирует с содержанием CoQ10 в миокарде. Cамым крупным РКИ эффективности CoQ10 в качестве вспомогательной терапии является Q-SYMBIO (6). В этом исследовании участвовали 420 пациентов с сердечной недостаточностью, наблюдавшихся в 17 медицинских центрах Европы, Азии и Австралии. В CoQ10 группе добавка принималась в дозировке 300мг в день в течение 2х лет. Результаты у Q-SYMBIO были радужные: снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 43% в CoQ10 группе (в течение 2х лет), а также общее улучшение симптоматики сердечной недостаточности согласно функциональной классификации New York Heart Association. Однако здесь надо отметить, что улучшение симптомов наблюдалось в основном в Европейской когорте пациентов. Q-SYMBIO также критикуют за то, что 93% участников на момент начала исследования относились к функциональному классу III по New York Heart Association, соответственно, возникает проблема с экстраполяцией результатов на людей с симптомами сердечной недостаточности, относящихся к другим классам.
В мета-анализах других РКИ с небольшими выборками (7) улучшений симптоматики сердечной недостаточности на фоне приёма CoQ10 не отмечалось. Спорным остаётся влияние CoQ10 на липидный профиль и артериальной давление. В некоторых исследованиях CoQ10 повышает ЛПВП холестерин.
В этом разделе обязательно нужно отметить, что CoQ10 взаимодействует с варфарином - антикоагулянтом, который часто пожизненно показан пациентам с сердечной недостаточностью. Ускоряя метаболизацию варфарина, CoQ10 увеличивает риск тромбозов.
Миотоксичность статинов. Прошу отнестись к этому пункту критично, он спорный. Механизм действия статинов - блокирование работы фермента HMG-редуктазы, которая катализирует синтез мевалоновой кислоты. Последняя - предшественник холестерина и терпенов. А гидрофобный хвост CoQ10, о котором я писала в начале, по химической природе как раз является терпеном. Одно из редких побочных действий статинов - боли в мышцах. Если предположение, что в основе этой побочки как раз лежит угнетение синтеза эндогенного CoQ10 (что, однако, никак не мешает получать CoQ10 с пищей). Есть (8) исследование (60 человек в возрасте от 47 до 67 лет), где приём CoQ10 в дозировке 200мг в день в течение 3х месяцев улучшил субъективные ощущения (опросник со шкалой) пациентов с мышечными болями на фоне приёма статинов. Из более-менее объективных показателей - снизилась частота мышечных спазмов в CoQ10 группе. В другом исследовании (9) участвовало 50 пациентов в возрасте от 63 до 67 лет, CoQ10 группа принимала 100мг добавки в день в течение месяца. Участники CoQ10 группы отметили снижение мышечных болей, но, опять же, основываясь на ощущениях (опросник). Маркеры повреждения мышц (креатинкиназа) между группами не изменились.
Большинство других исследований не выявляет эффективности CoQ10 для снижения болей в мышцах.
(1) Muaz Belviranli and Nilsel Okudan. Well-Known Antioxidants and Newcomers in Sport Nutrition. Antioxidants in Sport Nutrition. Chapter 5. 2015
(2) Mizuno K, Tanaka M, Nozaki S, Mizuma H, Ataka S, Tahara T, Sugino T, Shirai T, Kajimoto Y, Kuratsune H, Kajimoto O, Watanabe Y. Antifatigue effects of coenzyme Q10 during physical fatigue. Nutrition. 2008 Apr;24(4):293-9.
(3) Akbari A, Mobini GR, Agah S, Morvaridzadeh M, Omidi A, Potter E, Fazelian S, Ardehali SH, Daneshzad E, Dehghani S. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020 Nov;76(11):1483-1499.
(4) Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017 May;119:128-136.
(5) Jorat MV, Tabrizi R, Kolahdooz F, Akbari M, Salami M, Heydari ST, Asemi Z. The effects of coenzyme Q10 supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in among coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Inflammopharmacology. 2019 Apr;27(2):233-248.
(6) Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D, Alehagen U, Steurer G, Littarru GP; Q-SYMBIO Study Investigators. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC Heart Fail. 2014 Dec;2(6):641-9.
(7) Ayers J, Cook J, Koenig RA, Sisson EM, Dixon DL. Recent Developments in the Role of Coenzyme Q10 for Coronary Heart Disease: a Systematic Review. Curr Atheroscler Rep. 2018 May 16;20(6):29
(8) Fedacko J, Pella D, Fedackova P, Hänninen O, Tuomainen P, Jarcuska P, Lopuchovsky T, Jedlickova L, Merkovska L, Littarru GP. Coenzyme Q(10) and selenium in statin-associated myopathy treatment. Can J Physiol Pharmacol. 2013 Feb;91(2):165-70.
(9) Skarlovnik A, Janić M, Lunder M, Turk M, Šabovič M. Coenzyme Q10 supplementation decreases statin-related mild-to-moderate muscle symptoms: a randomized clinical study. Med Sci Monit. 2014 Nov 6;20:2183-8.
(1) Muaz Belviranli and Nilsel Okudan. Well-Known Antioxidants and Newcomers in Sport Nutrition. Antioxidants in Sport Nutrition. Chapter 5. 2015
(2) Mizuno K, Tanaka M, Nozaki S, Mizuma H, Ataka S, Tahara T, Sugino T, Shirai T, Kajimoto Y, Kuratsune H, Kajimoto O, Watanabe Y. Antifatigue effects of coenzyme Q10 during physical fatigue. Nutrition. 2008 Apr;24(4):293-9.
(3) Akbari A, Mobini GR, Agah S, Morvaridzadeh M, Omidi A, Potter E, Fazelian S, Ardehali SH, Daneshzad E, Dehghani S. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020 Nov;76(11):1483-1499.
(4) Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017 May;119:128-136.
(5) Jorat MV, Tabrizi R, Kolahdooz F, Akbari M, Salami M, Heydari ST, Asemi Z. The effects of coenzyme Q10 supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in among coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Inflammopharmacology. 2019 Apr;27(2):233-248.
(6) Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D, Alehagen U, Steurer G, Littarru GP; Q-SYMBIO Study Investigators. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC Heart Fail. 2014 Dec;2(6):641-9.
(7) Ayers J, Cook J, Koenig RA, Sisson EM, Dixon DL. Recent Developments in the Role of Coenzyme Q10 for Coronary Heart Disease: a Systematic Review. Curr Atheroscler Rep. 2018 May 16;20(6):29
(8) Fedacko J, Pella D, Fedackova P, Hänninen O, Tuomainen P, Jarcuska P, Lopuchovsky T, Jedlickova L, Merkovska L, Littarru GP. Coenzyme Q(10) and selenium in statin-associated myopathy treatment. Can J Physiol Pharmacol. 2013 Feb;91(2):165-70.
(9) Skarlovnik A, Janić M, Lunder M, Turk M, Šabovič M. Coenzyme Q10 supplementation decreases statin-related mild-to-moderate muscle symptoms: a randomized clinical study. Med Sci Monit. 2014 Nov 6;20:2183-8.
"Я жирею, потому что у меня инсулинорезистентность"
А я не могу уснуть, приклеив веки ко лбу скотчем, направив в глаза фонарик и вообще лёжа в середине танцпола на концерте Бориса Брейха. Сраный кофе, так и знала, что не надо его пить после 15:00 часов!
Путаница в причинно-следственных связях — как смысл жизни. Зато отмазываться удобно.
Предлагаю ознакомиться с тем, что известно на сегодняшний момент о развитии инсулинорезистентности. Кратко, дёшево, сердито. Без молекулярных механизмов.
Человек хронически переедает и планомерно жиреет. Размер адипоцитов растёт, в качестве защиты от чрезмерного накопления жира они хуже запасают жирные кислоты, поступающие с пищей. Диетарный жир начинает откладываться в эктопических ( = не предназначенных для этого) сайтах. Растёт масса висцерального жира, содержание жира в мышцах и печени.
Липидные капли токсичны для клеток тканей, функция которых не связана с хранением жира. Продукты дефектного метаболизма липидов в гепатоцитах и мышечных волокнах препятствуют нормальному проведению сигнала от инсулинового рецептора. Мышцы хуже поглощают глюкозу крови, печень не контролирует гликемию.
Увеличение размера адипоцитов, составляющих подкожный и висцеральный жир, ведёт к ухудшению кровотока и гипоксии. Адипоциты начинают умирать путём апоптоза и некроза. Чтобы убрать клеточные останки, активируются макрофаги жировой ткани и привлекаются другие иммунные клетки из кровотока. Локально секретируемые медиаторы воспаления, а также продукты дефектного метаболизма липидов начинают "глушить" работу инсулинового рецептора.
В адипоцитах увеличивается уровень липолиза, который в норме блокируется инсулином. Концентрация жирных кислот в крови растёт. И они ещё больше "оседают" в органах. Особенно плохо, когда неконтролируемый липолиз имеет место в висцеральном жире, который находится в непосредственной близости к органам.
Бывает, что люди более предрасположены к запасанию жира в висцеральном, а не подкожном депо. При разрастании висцерального сайта они имеют риск заработать инсулинорезистентность, даже если ИМТ ещё в норме. Но, прикиньте, рост массы жира в подкожном и висцеральном депо определяется одним и тем же механизмом — пребыванием в профиците энергии. Стоп, нет, висцеральный растёт, если нюхать булки и трогать шашлык. Для него работает альтернативная термодинамика. Вылетело из головы, сорян, бывает. Это, кстати, доказывает что висцеральный жир был занесён на Землю астероидами, пролетавшими мимо чёрной дыры. Они поймали её вайб и стали искажать пространство-время.
Не говоря о врождённых поломках в работе инсулинового рецептора (представьте, они не ассоциированы с повышением ИМТ), есть генетические нарушения развития жировой ткани — липодистрофия. Отсутствие "складовых помещений" для жира (то есть, адипоцитов) будет приводить к накоплению жира в органах, что вызовет инсулинорезистентность.
Это крайне редкие заболевания. У подавляющей массы людей изначально всё хорошо и с инсулиновыми рецепторами, и с жировой тканью. Плохо с одним — с ответственностью.
Вина за увеличение жировой составляющей тела систематически перекладывается на что и кого угодно: инсулинорезистентность, гипотиреоз, медленный метаболизм, полных родителей, возраст, стрижку в убывающую луну, порчу и сглазы, плохую натальную карту. Автомобильное кресло насильно всасывает в себя, не давая ходить пешком. Пригласившие в ресторан знакомые гаважируют пиццей. Мерзкий сериал не грузится, если под него не съедать пакет чипсов. От подсчёта КБЖУ развивается РПП. Закон сохранения энергии работает конкретно для вас как-то не так. Мерзавец-босс загружает работой, не оставляя времени на 30-минутную зарядку дома. Остаётся только снимать стресс, сидя в инстаграме 2 часа перед сном каждый день.
Лишь бы не наблюдать за собой, лишь бы не замечать свои паттерны активности и пищевые привычки, лишь бы не залезать к самому себе в голову и не разбираться, что там происходит. Ведь есть инсулинорезистентность, склонность к набору веса, плохой психолог и плохой тренер, которые не смогли помочь.
Roden M, Shulman GI.
А я не могу уснуть, приклеив веки ко лбу скотчем, направив в глаза фонарик и вообще лёжа в середине танцпола на концерте Бориса Брейха. Сраный кофе, так и знала, что не надо его пить после 15:00 часов!
Путаница в причинно-следственных связях — как смысл жизни. Зато отмазываться удобно.
Предлагаю ознакомиться с тем, что известно на сегодняшний момент о развитии инсулинорезистентности. Кратко, дёшево, сердито. Без молекулярных механизмов.
Человек хронически переедает и планомерно жиреет. Размер адипоцитов растёт, в качестве защиты от чрезмерного накопления жира они хуже запасают жирные кислоты, поступающие с пищей. Диетарный жир начинает откладываться в эктопических ( = не предназначенных для этого) сайтах. Растёт масса висцерального жира, содержание жира в мышцах и печени.
Липидные капли токсичны для клеток тканей, функция которых не связана с хранением жира. Продукты дефектного метаболизма липидов в гепатоцитах и мышечных волокнах препятствуют нормальному проведению сигнала от инсулинового рецептора. Мышцы хуже поглощают глюкозу крови, печень не контролирует гликемию.
Увеличение размера адипоцитов, составляющих подкожный и висцеральный жир, ведёт к ухудшению кровотока и гипоксии. Адипоциты начинают умирать путём апоптоза и некроза. Чтобы убрать клеточные останки, активируются макрофаги жировой ткани и привлекаются другие иммунные клетки из кровотока. Локально секретируемые медиаторы воспаления, а также продукты дефектного метаболизма липидов начинают "глушить" работу инсулинового рецептора.
В адипоцитах увеличивается уровень липолиза, который в норме блокируется инсулином. Концентрация жирных кислот в крови растёт. И они ещё больше "оседают" в органах. Особенно плохо, когда неконтролируемый липолиз имеет место в висцеральном жире, который находится в непосредственной близости к органам.
Бывает, что люди более предрасположены к запасанию жира в висцеральном, а не подкожном депо. При разрастании висцерального сайта они имеют риск заработать инсулинорезистентность, даже если ИМТ ещё в норме. Но, прикиньте, рост массы жира в подкожном и висцеральном депо определяется одним и тем же механизмом — пребыванием в профиците энергии. Стоп, нет, висцеральный растёт, если нюхать булки и трогать шашлык. Для него работает альтернативная термодинамика. Вылетело из головы, сорян, бывает. Это, кстати, доказывает что висцеральный жир был занесён на Землю астероидами, пролетавшими мимо чёрной дыры. Они поймали её вайб и стали искажать пространство-время.
Не говоря о врождённых поломках в работе инсулинового рецептора (представьте, они не ассоциированы с повышением ИМТ), есть генетические нарушения развития жировой ткани — липодистрофия. Отсутствие "складовых помещений" для жира (то есть, адипоцитов) будет приводить к накоплению жира в органах, что вызовет инсулинорезистентность.
Это крайне редкие заболевания. У подавляющей массы людей изначально всё хорошо и с инсулиновыми рецепторами, и с жировой тканью. Плохо с одним — с ответственностью.
Вина за увеличение жировой составляющей тела систематически перекладывается на что и кого угодно: инсулинорезистентность, гипотиреоз, медленный метаболизм, полных родителей, возраст, стрижку в убывающую луну, порчу и сглазы, плохую натальную карту. Автомобильное кресло насильно всасывает в себя, не давая ходить пешком. Пригласившие в ресторан знакомые гаважируют пиццей. Мерзкий сериал не грузится, если под него не съедать пакет чипсов. От подсчёта КБЖУ развивается РПП. Закон сохранения энергии работает конкретно для вас как-то не так. Мерзавец-босс загружает работой, не оставляя времени на 30-минутную зарядку дома. Остаётся только снимать стресс, сидя в инстаграме 2 часа перед сном каждый день.
Лишь бы не наблюдать за собой, лишь бы не замечать свои паттерны активности и пищевые привычки, лишь бы не залезать к самому себе в голову и не разбираться, что там происходит. Ведь есть инсулинорезистентность, склонность к набору веса, плохой психолог и плохой тренер, которые не смогли помочь.
Roden M, Shulman GI.
The integrative biology of type 2 diabetes. Nature. 2019;576(7785):51‐60.
Hardy OT, Czech MP, Corvera S. What causes the insulin resistance underlying obesity?. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19(2):81‐87.
Hardy OT, Czech MP, Corvera S. What causes the insulin resistance underlying obesity?. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19(2):81‐87.